General Pharmacological Profile of the Novel Muscarinic Receptor Agonist SNI-2011, a Drug for Xerostomia in Sjögren’s Syndrome

Summary

A novel muscarinic receptor agonist SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3’-quinuclidine] monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), is a candidate therapeutic drug for xerostomia in Sjögren’s syndrome. The general pharmacological properties of this drug on the somatic nervous system and on the autonomic nervous system and smooth muscle were investigated in mice, rats, guinea pigs, rabbits and cats.

1. Somatic nervous system: SNI-2011 had no effect on the neuromuscular junction in rats and no muscle relaxant effect in mice. No surface anesthetic effect was observed in guinea pigs, but infiltration anesthetic effect was found after intracutaneous injection of solution (1 % or higher).

2. Autonomic nervous system and smooth muscle: SNI-2011 tended to cause mydriasis at 3 mg/kg i.v. or higher in rabbits and dose-dependently caused mydriasis at 10 mg/kg p.o. or higher in rats. Mydriasis in rats was also observed by ophthalmic instillation, caused via the peripheral muscarinic acetylcholine receptors. SNI-2011 elevated the base line tension of nictitating membrane in cats when it was injected intravenously at 3 mg/kg or higher. In the smooth muscle, SNI-2011 increased the spontaneous movement of isolated rabbit ileum (1 ×10⁻⁶ mol/l or higher), contractions of isolated guinea pig ileum (1 × 10⁻⁶ mol/l or higher) and isolated guinea pig trachea (3 × 10⁻⁶ mol/l or higher). SNI-2011 relaxed the histamine- and noradrenalineinduced contractions of isolated guinea pig aorta and augmented noradrenalineand phenylephrine-induced contractions of isolated rat vas deferens. These effects were induced by relatively higher concentrations only i.e. 1 × 10⁻⁵ mol/l or higher.

From these results, SNI-2011 has muscarinic side effects on the somatic nervous system and on the autonomic nervous system and smooth muscle, however, in the case of oral administration, that is clinical administration route, SNI-2011 caused no muscarinic side effect at the effective doses needed for saliva secretion.

Zusammenfassung

Allgemeines pharmakologisches Profil des neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten SNI-2011 zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom / 2. Mitteilung: Wirkungen auf das somatische und autonome Nervensystem sowie die glatte Muskulatur

Der neuartige Muskarinrezeptor-Agonist SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylsprio[1,3-oxalthiolan-5,3’-chinuclidin] Monohydrochlorid Hemihydrat, Cevimelin, CAS 153504-70-2) ist ein potentieller Wirkstoff zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom. Die allgemeinen pharmakologischen Wirkungen auf das somatische Nervensystem und autonome Nervensystem sowie die glatte Muskulatur wurden bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Katzen untersucht.

1. Somatisches Nervensystem: Bei Ratten hatte SNI-2011 keinen Einfluß auf die neuromuskulären Verbindungsstellen und bei Mäusen keine muskelentspannenden Wirkungen. Bei Meerschweinchen wurden zwar keine oberflächenanästhetischen Wirkungen, aber nach intrakutaner Injektion einer 1%igen oder höher konzentrierten Lösung infiltrationsanästhetische Wirkungen beobachtet.

2. Autonomes Nervensystem und glatte Muskulatur: SNI-2011 neigte dazu, in einer Dosis von 3 mg/kg i.v. oder höher bei Kaninchen oder in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. oder höher bei Ratten in dosisabhängiger Weise eine Mydriasis hervorzurufen. Die Mydriasis bei Ratten wurde auch nach Einträufelung in die Augen beobachtet. SNI-2011 erhöhte nach intravenöser Injektion einer Dosis von 3 mg/kg oder höher bei Katzen die Grundspannung der Niktationsmembran. Bei der glatten Muskulatur erhöhte SNI-2011 die spontanen Bewegungen isolierter Ileumpräparate von Kaninchen (1 × 10⁻⁶ mol/l oder höher), die Kontraktionen isolierten Ileums (1 × 10⁻⁶ mol/l oder höher) und isolierter Trachea (3 × 10⁻⁶ mol/l oder höher) von Meerschweinchen. SNI-2011 führte zur Entspannung bei durch Histamin und Noradrenalin induzierter Kontraktion isolierter Aortenpräparate von Meerschweinchen und verstärkte die durch Noradrenalin und Phenylephrin induzierten Kontraktion isolierter Vas deferens-Präparate von Ratten. Diese Wirkungen wurden nur durch verhältnismäßig hohe Konzentrationen, wie 1 × 10⁻⁵ mol/l oder höher hervorgerufen.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß SNI-2011 muskarinische Nebenwirkungen auf das somatische und autonome Nervensystem sowie die glatte Muskulatur hat. Allerdings führt die orale Gabe von SNI-2011, was dem normalen klinischen Applikationsweg entspricht, in der zur Induktion des Speichelflusses effektiven Dosis nicht zu den genannten Nebenwirkungen.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - Muscarinic agonist - Sjögren’s syndrome - SNI-2011, general pharmacology

1)

1st Communication see Arzneim.-Forsch./Drug Res. 52, No. 1, pp. 14−20 (2002).