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DOI: 10.1055/s-0031-1297159
Single Oral Dose Pharmacokinetic Interaction Study of Manidipine and Delapril in Healthy Volunteers
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
Objective:
The objective of the study was to assess potential pharmacokinetic interactions between delapril, an angiotensin conversion enzyme inhibitor, and manidipine, a calcium channel antagonist, prior to the development of a fixed combination drug product.
Methods:
Eighteen healthy male volunteers received a single oral dose of 10 mg manidipine dihydrochloride (CAS 89226-75-5), or 30 mg delapril hydrochloride (CAS 83435-67-0), or both simultaneously, according to a fully balanced three-way cross-over design. The three treatments were separated by a one-week washout period. Blood samples were collected during 24 h for plasma determination of manidipine and metabolite M-XIII and/or of delapril and metabolites M1, M2 and M3, using specific LC-MS/MS methods.
Results:
The bioavailability of manidipine and M-XIII was slgihtly decreased by concomitant administration of delapril (manidipine: Cmax − 19 % and AUC∞ − 11 %; M-XIII: Cmax − 17 % and AUCt − 18 %). The bioavailability of delapril was not influenced by co-administration with manidipine (Cmax − 7 % and AUC∞ +4 %). The effect on delapril pharmacologically active metabolites M1 and M3 was negligible. The inactive metabolite M2 under-went a 13 % reduction of Cmax and AUC∞ . The 90 % confidence intervals were confined within limits of acceptance (70 − 143 % for Cmax and 80 − 125 % for AUC). Mean residence times and apparent elimination half-lives were unaltered. Blood pressure and heart rate versus time profiles were similar during the three treatments.
Conclusion:
Simultaneous oral administration of 10 mg manidipine and 30 mg delapril does not significantly alter the pharmacokinetics of either drug or that of their principal metabolites.
Zusammenfassung
Pharmakokinetische Studie zur Interaktion von Manidipin und Delapril nach einmaliger oraler Verabreichung bei gesunden Probanden
Ziel:
Ziel der Studie war die Untersuchung der potentiellen pharmakokinetischen Interaktionen zwischen dem Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer Delapril und dem Kalziumkanal-Antagonisten Manidipin im Vorfeld der Entwicklung einer festen Kombination.
Methoden:
18 gesunde männliche Probanden erhielten eine einmalige orale Dosis von 10 mg Manidipin-Dihydrochlorid (CAS 89226-75-5) oder 30 mg Delapril-Hydrochlorid (CAS 83435-67-0) oder beide gleichzeitig nach einem vollständig ausgewogenen Dreiwege-Crossover-Design. Zwischen den drei Behand-lungen lag jeweils eine einwöchige Wash out-Phase. Innerhalb von 24 h wurden Blutproben entnommen zur Bestimmung der Plasmakonzentration von Manidipin und Metabolit M-XIII und/oder Delapril und den Metaboliten M1, M2 und M3 mit Hilfe spezieller LC-MS/MS-Methoden.
Ergebnisse:
Die Bioverfügbarkeit von Manidipin und M-XIII war bei gleichzeitiger Verabreichung von Delapril leicht vermindert (Manidipin: Cmax − 19 % und AUC∞ − 11 %; M-XIII: Cmax − 17 % und AUCt − 18 %). Die Bioverfügbarkeit von Delapril wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Manidipin nicht beeinflußt (Cmax − 7 % und AUC∞ +4 %). Die Wirkung auf die pharmakologisch akti-ven Delapril-Metaboliten M1 und M3 war vernachlässigbar. Beim inaktiven Metaboliten M2 waren Cmax und AUC∞ um 13 % niedriger. Die 90%-Vertrauensintervalle lagen innerhalb des Toleranzbereichs (70 − 143 % bei Cmax und 80 − 125 % bei AUC). Die mittlere Verweildauer und die scheinbare Eliminationshalbwertszeit waren unverändert. Die Blutdruckund Herzfrequenz-Zeit-Profile waren bei den drei Behandlungsformen vergleichbar.
Schlußfolgerung:
Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Manidipin und 30 mg Delapril führt nicht zu einer signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik der beiden Präparate oder ihrer Hauptmetaboliten.