Effect of Pitavastatin on Sterol and Bile Acid Excretion in Guinea Pigs

Summary

The influence of pitavastatin (CAS 147526-32-7), a potent 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, exerted on fecal and biliary excretion of sterols and bile acids was investigated using guinea pigs. The cumulative amount of [³H] bile acid in bile 0 to 6 h after the injection of high density lipoprotein (HDL), which was labeled with [³H] cholesteryl ester (CE), was slightly decreased with atorvastatin (30 mg/kg, CAS 134523-00-5) and simvastatin (30 mg/kg, CAS 79902-63-9), and the same level as the control was maintained with pitavastatin (3 mg/kg). The amount of excretion of [³H] sterol into bile was significantly increased with atorvastatin and simvastatin, and exhibited a tendency to decline with pitavastatin. The [³H] bile acid/ [³H] sterol ratios were significantly lowered with atorvastatin and simvastatin by 41 % and 29 %, respectively, as compared to the control, and exhibited an upward tendency with pitavastatin (22 %). The total amounts of fecal [³H] bile acid from 0 to 7 days were significantly decreased with atorvastatin and simvastatin by 30 % and 32 %, respectively, and slightly increased with pitavastatin by 8 % Furthermore, mRNA expression of the hepatic microsomal cytochrome P-450 enzyme, cholesterol-NADPH : oxygen oxidoreductase (cholesterol 7 α-hydroxylase; CYP7A), which is a late limiting enzyme with a bile acid composition, was also decreased with atorvastatin and simvastatin by 54 % and 38 %, respectively, and slightly increased with pitavastatin (14 %). The change in CYP7A mRNA expression was well correlated with the amount of the fecal [³H] bile

acid. The bile acid excreting efficacy of pitavastatin was relatively high as compared with atorvastatin or simvastatin. It is suggested that this action may contribute to the powerful cholesterol lowering action of pitavastatin.

Zusammenfassung

Wirkung von Pitavastatin auf die Sterolund Gallensäurenausscheidung bei Meerschweinchen

Der Einfluß von Pitavastatin (CAS 147526-32-7), einem potenten 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer, auf dief äkale und biliäre Ausscheidung von Sterolen und Gallensäuren wurde an Meerschweinchen untersucht. Die kumulative Menge an [³H] Gallensäuren 0 bis 6 h nach der Injektion von mit [³H] Cholesterylester (CE) markiertem High Density Lipoprotein (HDL) in der Galle war mit Atorvastatin (30 mg/kg, CAS 134523-00-5) und Simvastatin (30 mg/kg, CAS 79902-63-9) geringfügig reduziert, während mit Pitavastatin (3 mg/kg) ein mit der Kontrollgruppe vergleichbarer Spiegel aufrecht erhalten wurde. Die Menge der in der Galle ausgeschiedenen [³H] Sterole war mit Atorvastatin und Simvastatin signifikant erhöht, während mit Pitavastatin eine abnehmende Tendenz beobachtet wurde. Das Verhältnis von [³H]Gallensäuren zu [³H]Sterol war mit Atorvastatin und Simvastatin im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant auf 41 % bzw. 29 % reduziert, während mit Pitavastatin eine steigende Tendenz (22 %) beobachtet wurde. Die Gesamtmenge der [³H]Gallensäuren in den Fäzes war mit Atorvastatin und Simvastatin über einen Zeitraum von 0 bis 7 Tagen auf 30 % bzw. 32 % reduziert, während sie mit Pitavastatin geringfügig um 8 % erhöht war.

Darüber hinaus war auch die Expression des hepatischen mikrosomalen Cytochrom P-450 Enzyms Cholesterol-

NADPH : Sauerstoff-Oxidoreduktase (Cholesterol 7α-hydroxylase; CYP7A), einem „rate-limiting enzyme” mit einer Gallensäurezusammensetzung, mit Atorvastatinund Simvastatin auf 54 % bzw. 38 % reduziert, während mi Pitavastatin (14 %) eine geringfügige Erhöhung beobachtet wurde. Die Veränderungen in der CYP7A mRNA-Expression korrelierten gut mit der Menge der [³H] Gallensäuren in den Fäzes. Die Wirksamkeit von Pitavastatin in der Förderung der Gallensäurenausscheidung war im Vergleich zu Atorvastatin und Simvastatin relativ hoch. Dies läßt vermuten, daß diese Wirkung zu der starken, cholesterinsenkenden Wirkung von Pitavastatin beigeträgt.

Key words

CAS 147526-32-7 - 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibitor - Pitavastatin, bile acid excretion, cholesterol - 7a-hydroxylase, guinea pig