Arzneimittelforschung 2003; 53(5): 342-350
DOI: 10.1055/s-0031-1297118
Cholinergic Agonists
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Effects of Pilocarpine Hydrochloride and Cevimeline on Submandibular/ Sublingual Salivation in Rat Xerostomia Model Produced by X-Ray Irradiation

Yasuhiro Omori
a   Clinical Developmenta, Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
,
Tetsuya Asari
b   Pharmacology Research Laboratoryb Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
,
Kazuyasu Maruyama
b   Pharmacology Research Laboratoryb Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
,
Hiroshi Kusama
b   Pharmacology Research Laboratoryb Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
,
Masami Kojima
b   Pharmacology Research Laboratoryb Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
,
Nobuo Shibata
c   Preclinical Research Development R&Dc, Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Hotaka, Nagano, Japan
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
25. Dezember 2011 (online)

Summary

The present study was performed to assess the effects of pilocarpine hydrochloride ((3S,4R)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazole-5-yl)methyl]-2(3H)-furanone monohydrochloride, CAS54-71-7) and cevimeline ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3’-quinuclidine] hydrochloride, hemihydrate, CAS 153504-70-2), muscarinic receptor agonists, on salivary secretion from the submandibular/sublingual (SM/ SL) glands in normal rats and in rats with xerostomia induced by X-ray (15 Gy) irradiation. To clarify their pharmacological safety profiles, the two drugs were further compared with regard to subtype selectivity for muscarinic receptors (M1, M2, and M3) and central nervous, respiratory, and cardiovascular effects.

Pilocarpine hydrochloride (0.1−0.8 mg/kg i.d.) and cevimeline (3−30 mg/kg i.d.) dose-dependently increased salivary flow rate and total salivary volume in a 120-min period from SM/SL glands in both normal and irradiated rats, the minimum effective doses for their sialagogic effects being 0.2 and 10 mg/kg, respectively. Both drugs also increased protein output from SM/SL glands to a degree that depended on the increase in salivary volume in normal and irradiated rats. In a binding study using radiolabeled antagonists, neither pilocarpine hydrochloride nor cevimeline displayed subtype selectivity for muscarinic receptors, indicating non-selective muscarinic agonism. Effects on the central nervous system (CNS) were assessed by monitoring changes in body temperature in conscious normal rats. Pilocarpine hydrochloride (0.4−4 mg/kg p.o.) had no effect on body temperature, but cevimeline (30 and 100 mg/kg p.o.) caused a significant hypothermia. In terms of respiratory and cardiovascular effects in anesthetized normal rats, there was no clear difference in safety margin between pilocarpine hydrochloride and cevimeline, both drugs inducing significant changes in respiratory rate, heart rate, and blood pressure at doses close to those inducing sialagogic effects.

These results suggest that pilocarpine hydrochloride could be used as a sialagogic drug for postirradiation-induced xerostomia with fewer adverse effects on the CNS.

Zusammenfassung

Wirkungen von Pilocarpin-Hydrochlorid und Cevimelin auf den submandibularen/sublingualen Speichelfluß in einem durch Röntgenstrahlen induzierten Xerostomiemodell der Ratte

Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung der Muskarinrezeptor-Agonisten Pilocarpin-Hydrochlorid ((3S,4R)-3-Ethyl-dihydro-4-[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-2(3H)-furanon-monohydrochlorid, CAS 54-71-7) und Cevimelin ((±)-cis-2-Methylspiro [1,3-oxathiolan-5,3’-quinuclidin]hydrochloride-hemihydrat, CAS 153504-70-2) auf die Speichelsekretion aus den Submandibular-/Sublingual-(SM/SL) Drüsen von normalen Ratten sowie von Ratten mit Xerostomie, die durch Röntgenbestrahlung (15 Gy) ausgelöst wurde, zu evaluieren. Um ihr pharmakologisches Sicherheitsprofil aufzuklären, wurden die beiden Substanzen zusätzlich hinsichtlich ihrer Selektivität für Muskarinrezeptor-Subtypen (M1, M2, M3) sowie ihrer zentralnervösen, respiratorischen und kardiovaskulären Wirkungen vergleichend untersucht.

Pilocarpin-Hydrochlorid (0.1−0.8 mg/ kg i.d.) und Cevimelin (3−30 mg/kg i.d.) vermehrten innerhalb von 120 min in Abhängigkeit von der Dosis die Speichelsekretion sowie das gesamte Speichelvolumen aus den SM-/SL-Drüsen der normalen und bestrahlten Ratten, wobei die wirksame Mindestdosis für ihre speichelfördernden Effekte 0.2 bzw. 10 mg/kg betrug. Beide Substanzen erhöhten auch die Protein-Produktion der SM-/SL-Drüsen der normalen und bestrahlten Ratten in einem Ausmaß, das von der Zunahme des Speichelvolumens abhängig war. In einer Bindungsstudie mit radioaktiv markierten Antagonisten zeigten weder Pilocarpin-Hydrochlorid noch Cevimelin Selektivität für Muskarinrezeptor-Subtypen, was auf einen nicht-selektiven Muskarin-Agonismus hinweist. Die Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) wurde anhand der Veränderungen der Körpertemperatur bei wachen normalen Ratten eva luiert. Pilocarpin-Hydrochlorid (0.4− 4mg/kg p.o.) hatte keine Wirkung auf die Körpertemperatur, während Cevimelin (30 und 100 mg/kg p.o.) jedoch eine signifikante Hypothermie verursachte. In bezug auf die respiratorischen und kardiovaskulären Effekte bei narkotisierten normalen Ratten gab es im Sicherheitsprofil keinen klaren Unterschied zwischen Pilocarpin-Hydrochlorid und Cevimelin; beide Substanzen verursachten in einer Dosis analog zu derjenigen, welche den Speichelfluß förderte, signifikante Veränderungen bei Atmungsund Herzfrequenz sowie Blutdruck.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß Pilocarpin-Hydrochlorid als den Speichelfluß fördernde Substanz bei durch Bestrahlung ausgelöster Xerostomie mit geringen ungünstigen Wirkungen auf das ZNS verwendet werden könnte.