In vivo Pharmacokinetic Pharmacodynamic Relationship and in vitro Equivalence of Two Oral Furosemide Tablet Formulations

Summary

A randomized, cross-over, open study of bioequivalence between two different furosemide (CAS 54-31-9) formulations was performed; simultaneously, diuretic effects (urine output, sodium, potassium and chloride excretion) were also compared. Both products meet the British Pharmacopoeia specification and the results of a previous in vitro comparative study ensure equivalence of the two dissolution curves. Twenty-four healthy volunteers (male/female) participated in the bioequivalence study. Each treatment was given as a single 40-mg tablet following an overnight fast. Furosemide concentrations in plasma (measured by HPLC) and electrolyte amounts in urine were determined up to 12 h after treatment. The pharmacokinetic parameters AUC_0–∞, C_max and C_max/AUC_0–∞ were tested for bio-equivalence after ln-transformation of data and ratios of t_max were evaluated nonparametrically. The parametric analysis revealed the following test/reference ratios and their 90 % confidence intervals (90 % CI): 1.06 (0.94−1.19) for AUC_0–∞, 1.12 (0.96−1.31) for C_max, and 1.06 (0.97−1.16) for C_max/AUC_0–∞. The 90 % CI for t_max was 0.55−1.00. Bioequivalence between both formulations was concluded for all parameters except for t_max. No significant diuretic differences between both formulations (test and reference) were observed after drug administration in relation to the baseline period. Systolic and diastolic blood pressure and heart rate showed a similar time-course after the drug administration and there were no differences between both formulations. Both products were well tolerated. It can be concluded that both formulations are equivalent in vitro and in vivo.

Zusammenfassung

Pharmakokinetische und pharmakodynamische In-vivo-Relation und In-vitro-Äquivalenz von zwei oralen Furosemid-Tablettenformulierungen

In einer offenen randomisierten Cross-over-Studie wurde die Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Formulierungen von Furosemid (CAS 54-31-9) untersucht; gleichzeitig wurden auch die diuretischen Wirkungen (Harnmenge sowie Natrium-, Kalium- und Chlorid-Ausscheidung) verglichen. Beide Präparate entsprechen der Spezifikation des Britischen Arzneibuches, und die Ergebnisse einer früheren In-vitro-Vergleichsstudie gewährleisten die Übereinstimmung der beiden Auflösungskurven. 24 gesunde Probanden (männlich/weiblich) nahmen an der Bioäquivalenzstudie teil. Jedes Präparat wurde morgens im nüchternen Zustand einmalig in Form einer 40-mg-Tablette verabreicht. Die Furosemid-Konzentration im Plasma (gemessen durch HPLC) sowie die Elektrolytmengen im Harn wurden bis 12 h nach Verabreichung bestimmt. Die Bioäquivalenz wurde anhand der pharmakokinetischen Parameter AUC_0–∞, C_max und C_max/AUC_0–∞ geprüft, nachdem die ln-transformierten Daten und t_max-Relationen nichtparametrisch untersucht worden waren. Die parametrische Analyse ergab die folgenden Testpräparat/Referenzpräparat Relationen und 90 %-Vertrauensintervalle (90 % CI): AUC_0–∞ 1,06 (0,94−1,19), C_max 1,12 (0,96−1,31) sowie C_max/AUC_0–∞ 1,06 (0,97−1,16). Das 90 %-Vertrauensintervall für t_max betrug 0,55−1,00. Die Bioäquivalenz der beiden Formulierungen war bei allen Parametern außer bei t_max festzustellen. Nach der Verabreichung wurden keine signifikanten diuretischen Unterschiede zwischen den beiden Formulierungen (Testund Referenzpräparat) in Relation zu den Ausgangswerten beobachtet. Sowohl der systolische und diastolische Blutdruck als auch die Herzfrequenz zeigten nach Verabreichung einen ähnlichen Zeitverlauf, und es ergaben sich keine Unterschiede zwischen den beiden Formulierungen. Beide Präparate wurden gut vertragen. Daraus kann geschlossen werden, daß die beiden Formulierungen in vitro und in vivo bioäquivalent sind.

Key words

CAS 54-31-9 - Furosemide, bioavailability, bioequivalence, in vitro and in vivo studies, - pharmacodynamics, pharmacokinetics - Furosemide CINFA®