Pharmacokinetics and Metabolism of Radiolabelled SNI-2011, a Novel Muscarinic Receptor Agonist, in Healthy Volunteers

Summary

The pharmacokinetics and metabolism of SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3’-quinuclidine]monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), a novel muscarinic acetylcholine receptor agonist developed for the treatment of Sjögren’s syndrome, were investigated in six healthy volunteers after a single oral administration of ¹⁴C-SNI-2011. After administration, plasma concentrations of the radioactivity and SNI-2011 reached to C_max at approximately 2 h, and then decreased with t_1/2 of 9 and 4 h, respectively.C_max and AUC_0–∞ of the radioactivity in plasma were 2.2 and 5.0 times higher than those of SNI-2011, respectively. The main excretion route of the radioactivity was urine, and 97.3 % of the dose excreted in urine within 168 h, indicating that ¹⁴C-SNI-2011 was completely absorbed. The mean recoveries of the metabolites in urine at 24 h after administration were 16.0 % for SNI-2011, 35.8 % for SNI-2011 trans-sulfoxide (SNI-t-SO), 8.7 % for SNI-2011 cis-sulfoxide, 4.1 % for SNI-2011 N- oxide, furthermore, two unknown metabolites, UK-1 and UK-2, were detected 14.6 % and 7.7 %, respectively. LC/MS analysis and hydrolysis studies revealed that UK-1 and UK-2 were glucuronic acid conjugates of SNI-2011 and SNI-t-SO, respectively.

Zusammenfassung

Pharmakokientik und Metabolismus von radioaktiv markiertem SNI-2011, einem neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten, bei gesunden Probanden / Studien zu Resorption, Metabolismus und Ausscheidung mit radioaktiv markiertem SNI-2011

In der vorliegenden Studie wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften des für die Behandlung von Sjögren-Syndrom entwickelten, neuartigen muskarinischen Acetylcholinerezeptor-Agonisten SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylspiro[1,3-oxathiolan-5,3’-quinuclidin]monohydrochlorid-hemihydrat, Cevimelin, CAS 153504-70-2) bei sechs gesunden Freiwilligen nach eimaliger oraler Dosis von ¹⁴C-SNI-2011 untersucht. Nach der Verabreichung erreichten die Plasmakonzentrationen von Radioaktivität und SNI-2011 nach etwa 2 h C_max und fielen danach mit einer t_1/2 von 9 bzw. 4 h ab. Die C_max- und AUC-Werte der Radioaktivität im Plasma waren jeweils 2,2 bzw. 5,0 mal höher als die entsprechenden Werte für SNI-2011. Der Hauptausscheidungsweg für die Radioaktivität war der Urin, in dem 97,3 % der verabreichten Dosis innerhalb von 168 h ausgeschieden wurden. Dies deutet darauf hin, daß ¹⁴C-SNI-2011 vollständig resorbiert wurde. Nach 24 h fanden sich im Urin folgende Metabolite: 16,0 % SNI-2011, 35,8 % SNI-2011-trans-Sulfoxid (SNI-t-SO), 8,7 % SNI-2011 cis-Sulfoxid, 4,1 % SNI-2011-N-Oxid sowie zwei weitere, bisher unbekannte Metabolite UK-1 und UK-2 mit einem Anteil von 14,6 % bzw. 7,7 %. LC/MS-Analyse sowie Hydrolysestudien zeigten, daß es sich bei UK-1 und UK-2 um Glukuronsäurekonjugate von SNI-2011 bzw. SNI-t-SO handelte.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - Muscarinic receptor agonist - SNI-2011, clinical studies, metabolism, pharmacokinetics