Wirksamkeit und Sicherheit der komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel (Viscum album L.) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom

Zusammenfassung

Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der langfristigen komplementären Therapie mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel (Viscum album L., Iscador®, „Mistelextrakt”) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie (Chemo-, Radio- und Hormontherapie, „konventionelle Therapie”) bei Patientinnen mit primärem, nicht-metastasiertem Mammakarzinom (UICC-Stadien I—III). Methoden: Als Studiendesign wurde eine multizentrische, kontrollierte, retrolektive, pharmakoepidemiologische Kohortenstudie mit Paralellgruppendesign und zufällig ausgewählten Zentren aus Deutschland und der Schweiz gewählt, die nach den Richtlinien der Guten Epidemiologischen Praxis (GEP) durchgeführt wurde. Die Prüfgruppe erhielt subkutane Injektionen des Mistelextraktes über mindestens 3 Monate zusätzlich zur konventionellen Therapie, während die parallele Kontrollgruppe nur mit konventioneller Therapie behandelt wurde. Die Nachbeobachtungszeit dauerte mindestens 3 Jahre bzw. bis zum Tod. Das primäre Zielkriterium der Wirksamkeit war die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der konventionellen Therapie. Die sekundären Zielkriterien waren die krankheits- und therapiebedingten Symptome sowie das Überleben. Die Therapiesicherheit wurde nach der Häufigkeit und dem Schweregrad der durch die Mistelextrakt-Therapie bedingten UAW sowie dem evtl. Auftreten eines Tumor Enhancement bewertet. Die Ergebnisse der Zielkriterien wurden auf Ungleichgewichte der Ausgangslage, Therapiemaßnahmen und auf sonstige Einflußfaktoren („confounder”) mit Hilfe der logistischen Regression bzw. der „Cox proportional hazard regression” multivariat adjustiert. Die Auswertung erfolgte nach der „per protocol”-Methode.

Ergebnisse: In die Studie wurden 1442 Patientinnen aus 16 Zentren aufgenommen, davon 732 in die Kontrollgruppe, die nach der primären Operation ausschließlich eine konventionelle Therapie erhalten hatten, und 710 in die Prüfgruppe, die zusätzlich Mistelextrakt bekamen, der zwei bis dreimal wöchentlich subkutan über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten injiziert wurde. In der Ausgangslage hatte die Prüfgruppe mit dem Mistelextrakt eine mehr fortgeschrittene Krankheit und ein ungünstigeres Profil der Prognosefaktoren. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 bzw. 61 Monaten und einer medianen

Dauer der Mistelextrakt-Therapie von 52 Monaten bekamen signifikant weniger Patientinnen der Mistelextrakt-Gruppe (16,3 %) durch konventionelle Therapie bedingte Nebenwirkungen als die Kontrollgruppe (54,1 %; adjustierte Odds Ratio (95 % Vertrauensintervall): OR = 0,47 (0,32-0,67), p ≤ 0,0001). In der Mistelextrakt-Gruppe bildeten sich die meisten krankheits- und therapiebedingten Symptome signifikant häufiger zurück als in der Kontrollgruppe, der Karnofsky-Index besserte sich häufiger, das Körpergewicht nahm mehr zu und die adjustierte relative Hazard Rate für Mortalität (adjusted hazard ratio, HR) war signifikant geringer (Cox regression (95 % Vertrauensintervall): HR = 0,46 (0,23-0,96), p = 0,038). Durch Mistelextrakt-Therapie bedingte systemische Nebenwirkungen entwickelten sich bei 0,8 % und lokale Nebenwirkungen bei 17,3 % der Patientinnen. Alle Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig (WHO/CTC Grad 1-2). Schwere Nebenwirkungen der Mistelextrakt-Therapie oder ein Tumor Enhancement wurden nicht beobachtet.

Schlußfolgerungen: Die Ergebnisse der vorliegenden Kohortenstudie bestätigen, daß die komplementäre Langzeitbehandlung mit dem standardisierten Mistelextrakt bei Patientinnen mit primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom allgemein gut vertragen wird und als sicher angesehen werden kann. Im Vergleich mit einer parallelen Kontrollgruppe wurden in der Mistelextrakt-Gruppe signifikant weniger Nebenwirkungen der konventionellen Therapie, weniger krankheits- und therapiebedingte Symptome und eine längere Überlebenszeit beobachtet.

Summary

Efficacy and Safety of Long-term Complementary Treatment with Standardized European Mistletoe Extract (Viscum album L.) in Addition to the Conventional Adjuvant Oncologic Therapy in Patients with Primary Non-metastasized Mammary Carcinoma / Results of a multi-center, comparative, epidemiological cohort study in Germany and Switzerland

Objectives: The purpose of the study was to evaluate the therapeutic efficacy and safety of long-term complementary therapy in primary, non-metastatic mammary carcinoma patients in UICC stage I-III with a standardized European mistletoe extract (Viscum album L., Iscador®, “mistletoe extract”) given in addition to conventional adjuvant oncologic therapy (i.e. chemo-, radio-, and hormonal therapy; “conventional therapy”).

Methods: The multicenter, comparative, retrolective, pharmaco-epidemiological cohort study with parallel groups design and randomly selected centers was carried out according to Good Epidemiological Practice (GEP) rules. The test group patients received subcutaneous mistletoe extract injections for at least three months in addition to the conventional therapy, while the control group was treated with conventional therapy only. The patients were followed up for at least three years or until death. The primary endpoint for efficacy was the overall incidence of adverse drug reactions (ADRs) attributed to the conventional therapy. Secondary endpoints were symptoms associated with disease and treatment, as well as the survival. All end-points were adjusted to baseline imbalance, therapy regimen and other con-founders by the logistic regression or the Cox proportional hazard regression. Safety was assessed by the number of patients with ADRs attributed to the mistletoe extract treatment, the ADR severity and the evaluation of a possible tumor enhancement.

Results: 1442 patients (710 tests and 732 controls) were eligible for the “per protocol” analysis of efficacy and safety. At baseline, the mistletoe extract group had a more advanced disease and worse prognostic factors profile. After a median follow up of 67 vs. 61 months, and a median mistletoe extract therapy duration of 52 months, significantly fewer test group patients (16.3 %) than control patients (54.1 %) developed one or more ADRs attributed to the conventional therapy (adjusted odds ratio (95 % confidence interval, CI): OR = 0.47 (0.32-0.67), p < 0.001). In the mistletoe extract group, several symptoms more frequently disappeared, and the overall estimated survival was significantly longer (adjusted mortality hazard ratio (95 % CI): HR = 0.46 (0.22-0.96), p = 0.038). Systemic ADRs attributed to the mistletoe extract treatment developed 0.8 %, and local ADRs 17.3 % of the patients. The ADR severity was mild to intermediate (WHO/CTC grade 1-2). Severe mistletoe extract therapy-related ADRs or tumor enhancement were not observed.

Conclusions: The results of the present study confirmed the safety of the complementary therapy of patients with primary, non-metastatic mammary carcinoma with a standardized mistletoe extract and showed considerably fewer ADRs attributed to concurrent conventional therapy, as well as reduced disease and treatment-associated symptoms, and suggested a prolonged overall survival in the mistletoe extract group as compared with controls.

Key words

Iscador® - Mammary carcinoma - Mistletoe, adjuvant therapy, cohort study, efficacy, safety - Viscum album. L.