Arzneimittelforschung 2004; 54(6): 330-339
DOI: 10.1055/s-0031-1296980
Antibiotika · Chemotherapeutika · Virustatika · Zytostatika
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

In vivo Toxicity and Antithrombotic Profile of the Oral Formulation of the Antileukemic Agent, LFM-A13-F

Heather E. Tibbles
a   Paradigm Pharmaceuticals, LLC, Roseville, MN, USA
b   Department of Hematology, St. Paul, MN, USA
c   Department of Biochemistry, St. Paul, MN, USA
Peter Samuel
a   Paradigm Pharmaceuticals, LLC, Roseville, MN, USA
d   Department of Formulation Chemistry, St. Paul, MN, USA
Doug Erbeck
a   Paradigm Pharmaceuticals, LLC, Roseville, MN, USA
e   Department of Pathology, St. Paul, MN, USA
Sandeep Mahajan
a   Paradigm Pharmaceuticals, LLC, Roseville, MN, USA
c   Department of Biochemistry, St. Paul, MN, USA
Fatih M. Uckun
f   Parker Hughes Institute, St. Paul, MN, USA
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Publication History

Publication Date:
25 December 2011 (online)


The specific inhibitor of the protein tyrosine kinase, Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a-cyano-ß-hydroxy-ß-methyl-N-(2,5-dibromophenyl)-propenamide (LFM-A13, CAS 244240-24-2), is a chemosensitizing antileukemic agent with antithrombotic properties. Oral formulation of LFM-A13 (LFM-A13-F) did not cause acute, subacute or chronic toxicity in mice at dose levels up to 200 mg/kg. The in vivo antithrombotic activity of LFM-A13 was studied in a mouse model of collagen-induced fatal thromboembolism. Oral doses of LFM-A13-F dose dependently prevented collagen-induced thromboembolism in mice without causing bleeding. LFM-A13 could be combined with dipyridamole (CAS 58-32-2) without side effects. These results indicate that LFM-A13 may be particularly useful in the treatment of leukemia patients who are at risk for thromboembolic complications.


In-vivo-Toxizität und antithrombotisches Profil der antileukämischen Substanz LFM-A13-F als orale Zubereitung

Der spezifische Inhibitor der Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK), a-cyano-ß-hy-droxy-ß-methyl-N-(2,5-dibromophenyl)-propenamide (LFM-A13, CAS 244240-24-2), ist eine chemosensibilisierende anti-leukämische Substanz mit antithrombotischen Eigenschaften. Die orale Zubereitung von LFM-A13 (LFM-A13-F) verursachte in einem Dosisbereich bis zu 200 mg/kg keine acute, subakute oder chronische Toxicität bei Mäusen. Die antithrombotischen Eigenschaften von LFM-A13 in vivo wurden in einem Mäusemodel der Kollagen-induzierten tödlichen Thromboembolie untersucht. LFM-A13-F verhinderte die Kollagen-induzierte Throm-borembolie bei Mäusen in dosisabhängiger Weise. 1 mg/kg LFM-A13-F verbesserte die Überlebenschance von Kolla-gen-behandelten Mäusen, ohne Blutungen zu verursachen. LFM-A13-F konnte ohne Nebenwirkungen mit Dipyridamol (CAS 58-32-2) kombiniert werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß LFM-A13-F in der Behandlung von Leukämie-Patienten mit einem erhöhten Throm-boembolie-Risiko besonders hilfreich sein könnte.