Effect of the New H₁ -Antagonist ReN1869 on Capsaicin-induced Hyperalgesia in Human Skin

Summary

Extensive pre-clinical investigations have shown that the tricyclic compound ReN1869 ((R)-1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-propyl)-3-piperidine carboxylic acid, CAS 170149-99-2) is a potent Hi-antagonist with pronounced antinociceptive properties. In this human phase-I trial the effect of different acute and multiple doses of ReN1869 on capsaicin induced neurogenic inflammation and hyperalgesia was investigated. Twenty-one healthy male subjects were enrolled in this randomised, double-blind, three-period, crossover trial design – consisting of acute and one week b.i.d. oral administration of 25 and 50 mg doses of ReN1869 and matching placebo – separated by 3 week washout periods. Capsaicin solution (1 %) (INCI: Capsicum frutescens – containing capsaicinoides from Capsicum annuum annuum, CAS 84603-55-4) was applied in an occlusive mode for 30 min on the skin of the back in all three acute and subchronic medication periods to induce neurogenic inflammation. When the nociceptive laser pulses were applied to the capsaicin pre-treated skin, ReN1869 exerted a highly significant reduction of the pain response – as predominantly detected by suppression of the (central) P2-component in the laser-induced somatosensory evoked potentials (LSEPs) from Vertex-EEG. The primary efficacy endpoint, the N1/P2 peak to peak amplitude, was significantly reduced with the administration of ReN1869 – primarily by a suppression of the P2-component of the LSEP. This suppression was dose-dependent and was more pronounced after a one week treatment (subchronic mode) with ReN1869 than after the first dose (acute mode). In contrast to the (central) P2-component there was no significant effect on the (peripheral) Nl-component of the LSEPs taken from capsaicin-treated skin. As ReN1869 had no significant effect when the laser pulses were applied to normal skin, and the compound’s effect was mainly restricted to the (central) P2-com-ponent, when LSEPs were taken from capsaicin treated skin, it can be concluded that ReN1869 exerts its positive effect to reduce capsaicin-induced hyperalgesia by a primarily central mechanism.

Zusammenfassung

Wirkung des neuen H₁[-Antagonisten ReN1869 auf die Capsaicin-induzierte Hyperalgesie der menschlichen Haut / Klinische Phase-I-Studie mit Hilfe von CO₂-Laser-induzierten somatosensori-schen Potentialen

Ausführliche präklinische Studien haben gezeigt, daß die trizyklische Verbindung ReN1869 ((R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure, CAS 170149-99-2) ein potenter H₁-Antagonist mit ausgeprägten antinozizeptiven Eigenschaften ist. In dieser humanpharmako-logischen Phase-I-Studie wurde die Wirkung verschiedener Einzel- und Mehrfachdosen von ReN1869 auf die durch Capsaicin erzeugte neurogene Entzündung und Hyperalgesie untersucht. Einundzwanzig gesunde, männliche Probanden wurden in dieses randomisierte, doppelblinde 3-Perioden-Crossover-Studien-design eingeschlossen, das aus einzelnen/akuten bzw. zweimal täglich über eine Woche verabreichten oralen Dosen von 25 bzw. 50 mg ReN1869 und entsprechenden Placebos bestand. Die Medikationsperioden waren durch jeweils 3-wö-chige Auswaschphasen voneinander getrennt. Eine 1%-ige Capsaicin-Lösung (INCI: Capsicum frutescens – enthaltend Capsaicinoide von Capsicum annuum annuum, CAS 84603-55-4) wurde in jeder der drei akuten und mehrfachen Medikationsperioden für 30 min okklusiv auf dem Rücken aufgebracht, um eine neurogene Entzündung hervorzurufen. Bei der Applikation nociceptiver Laserimpulse -auf die mit Capsaicin vorbehandelte Haut – zeigte ReN1869 eine hochsignifikante Verminderung der Schmerzantwort, die sich hauptsächlich in einer Reduktion der (zentralen) P2-Komponente des Laser-induzierten somatosensori-schen Potentials (LSEPs) im Vertex-EEG darstellte. Die Hauptzielvariable – die N1/P2 Peak to Peak-Amplitude des LSEPs – wurde, vor allem bedingt durch eine bevorzugte Einflußnahme durch die Substanzgabe auf die P2-Komponente des LSEPs, signifikant reduziert. Dieser Effekt war dosisabhängig und war nach der (subchronischen) 1-wöchigen Gabe von ReN1869 ausgeprägter als nach einmaliger (akuter) Gabe. Im Gegensatz zur (zentralen) P2-Komponente des LSEPs waren keine signifikanten Auswirkungen auf die mit Capsaicin vorbehandelte Haut in der (peripheren) Nl-Amplitude zu finden. Da ReN1869 keinen signifikanten Effekt zeigte, sofern die Laserimpulse auf Normalhaut appliziert wurden und der Substanzeffekt fast ausschließlich auf die (zentrale) P2-Komponente der LSEPs – von Capsaicin vorbehandelten Haut – beschränkt war, kann geschlossen werden, daß ReN1869 seine positive Wirkung auf die durch Capsaicin erzeugte Hyperalgesie über einen zentralen Mechanismus vermittelt.

Key words

Capsaicin, central analgesic effect - CAS 170149-99-2 - H1-antagonist, tricyclic - ReN1869, anti-histaminergic effect, effect on hyperalgesia - Somatosensory evoked potentials, laser-induced