Arzneimittelforschung 2004; 54(3): 179-186
DOI: 10.1055/s-0031-1296956
Antiemetics · Gastrointestinal Drugs · Urologic Drugs · Uricosuric Drugs
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Fertility Study of the New Pyrazolo-pyrimidinone Derivative DA-8159 for Erectile Dysfunction in Rats

Moon Koo Chung
a   Korea Institute of Toxicology, Yuseong, Daejeon, Korea
,
Jong Choon Kim
b   College of Veterinary Medicine, Chonnam National University, Gwangju, Korea
,
Won Bae Kim
c   Dong-A Pharm. Co., Ltd., Research Laboratories 47–5, Yongin-gun, Kyunggi-do, Korea
,
Kyung Koo Kang
c   Dong-A Pharm. Co., Ltd., Research Laboratories 47–5, Yongin-gun, Kyunggi-do, Korea
,
Sang Seop Han
a   Korea Institute of Toxicology, Yuseong, Daejeon, Korea
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
25. Dezember 2011 (online)

Summary

DA-8159 (5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrrolidinylethylamidosulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-one, CAS 268203-93-6) is a new pyrazolopyrimidi-none derivative for the treatment of erectile dysfunction. The test agent was administered by gavage at dose levels of 0, 17.5, 70, and 280 mg/kg to Sprague-Dawley male rats from 28 days before mating to the end of the mating period, and to females from 14 days before mating to day 6 of gestation. Effects of the test agent on general findings and reproductive performance of parent animals and on early embryonic development were examined. At 280 mg/kg, salivation and hair loss were observed at a high incidence in males and females, respectively. One female out of 24 died during the treatment period. A decrease in food consumption and a decrease in body weight were observed in both sexes. No treatment-related gross findings and histopa-thological findings were seen, except that the dead animal exhibited atrophy of the thymus. A decrease of prostate weight and an increase of liver, lung and spleen weights were seen. An increase in the period and irregularity of sexual cycle was observed. A decrease in fertility and pregnancy index was also seen. A decrease in the number of corpora lutea, implantations, and litter size was observed. There were no treatment-related changes in precoital time, mating index, sperm parameters, and serum testosterone concentration. At 17.5 mg/kg and 70 mg/kg, there were no adverse effects on all the parameters examined. Based on these results, DA-8159 induces suppressed body weight, decreased food consumption, irregularity in sexual cycle, reduced fertility, and decreased number of corpora lutea, implantations, and litter size at 280 mg/kg and no observed adverse effect levels (NOAELs) of DA-8159 are considered to be 70 mg/kg for general toxicity and reproductive capability of parent animals and for early embryonic development, respectively.

Zusammenfassung

Fertilitätsstudie mit dem neuen Pyrazolo-pyrimidinon-Derivat DA-8159 gegen erektile Dysfunktion bei Ratten

DA-8159 (5-[2-Propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrrolidinylethylamidosulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-on, CAS 268203–93–6), ein neues Pyrazolopyrimidinon-Derivat gegen erektile Dysfunktion, wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten per Schlundsonde in den Dosierungen von 0, 17.5, 70 und 280 mg/kg KG in dem Zeitraum von 28 Tagen vor Beginn bis zum Ende der Paarungszeit verabreicht Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten die gleichen Dosierungen in der Zeit von 14 Tagen vor der Verpaa-rung bis zum Tag 6 der Trächtigkeit. Untersucht wurden bei den Eltern die Effekte der Testsubstanz in Hinsicht auf allgemeine Befunde und Reproduktionsverhalten und bei den Nachkommen die frühe Embryonalentwicklung. In der Dosierung 280 mg/kg KG traten sowohl bei den männlichen als auch bei den weiblichen Tieren verstärkt Haarverlust und Speichelfluß auf. Von 24 weiblichen Tieren verstarb eines während der Behandlungsperiode. Bei beiden Geschlechtern wurden geringere Futteraufnahme und Gewichtsverlust festgestellt. Behandlungsabhängige oder histopathologische Befunde gab es bis auf eine Thymus-Atrophie bei dem verstorbenen Tier nicht. Bei den männlichen Tieren wurden ein geringeres Prostatagewicht und höhere Leber-, Lungen- und Milzgewichte beobachtet. Die weiblichen Tiere zeigten eine verlängerte Periode und Unregelmäßigkeiten im Sexualzyklus. Außerdem wurden ein verringerter Fertilitäts-und Trächtigkeitsindex beobachtet sowie eine geringere Anzahl an Gelböerpern, Implantationen und eine kleinere Wurfgröße. Es gab keine behandlungsabhängigen Veränderungen hinsichtlich präkoita-ler Zeit, Paarungsindex, Spermienpara-meter und Serum-Testosteron-Konzentration.

In den Dosierungen 17.5 mg/kg KG und 70 mg/kg KG konnten bei allen untersuchten Parametern keine negativen Effekte gefunden werden. Auf Grund dieser Ergebnisse kann festgestellt werden, dass DA-8159 in der Dosierung von 280 mg/kg KG eine Reduktion bei Körpergewicht, Futteraufnahme, Fertilität, Anzahl der Gelbkörper, Implantations- und Wurfgröße verursacht. DA-8159 in der Dosierung von 70 mg/kg KG dagegen hat hinsichtlich allgemeiner Toxizität und Reproduktionsfähigkeiten der Eltern keine negativen Effekte (no observed adverse effect levels, NOAEL), ebensowenig wie bei der frühen Embryonalentwicklung.