Summary
The hypolipidemic and antioxidant effects of N-(4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide
(CAS 178469-71-1, KY-455), a novel acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor,
were examined in hyperlipid-emic rabbits and normolipidemic hamsters. KY-455 inhibited
rabbit intestinal, hepatic, macrophage and adrenal ACAT with IC50 values of 0.4, 0.9, 2.9 and 4.1 µmol/l, respectively. KY-455 also inhibited rabbit
plasma and LDL-peroxidation (IC50: 0.4 and 1.7 µmol/l, respectively). In rabbits fed a high-cholesterol diet, treatment
with KY-455 (30 mg/kg/day) for 8 days markedly lowered serum esterified, free, low-density
lipoprotein (LDL) -cholesterol, and hepatic esterified cholesterol levels. KY-455
tended to inhibit ex vivo hepatic ACAT activity 5 h after the final administration.
KY-455 also inhibited ex vivo peroxidation of plasma lipids 1 and 5 h after the final
administration in rabbits. In normolipidemic hamsters fed a regular diet, treatment
with KY-455 (30 mg/kg, twice a day) for 4 days significantly reduced serum esterified,
free and LDL-cholesterol, and hepatic esterified and free cholesterol levels. A single
administration of KY-455 (30 mg/kg) significantly inhibited ex vivo hepatic ACAT activity
in hamsters.
In conclusion, KY-455 showed in vitro inhibitory effects on LDL-peroxidation and macrophage
ACAT activity at similar concentrations, and in vivo hypolipidemic and ex vivo antioxidative
effects at the same dose. Long-term administration of KY-455 is expected to prevent
the progress of atherosclerosis by lowering plasma lipid levels, inhibiting both LDL-oxidation
and accumulation of cholesterol in macrophages.
Zusammenfassung
Hypolipidämische und antioxidative Aktivität des neuartigen Acyl-CoA:Choleste-rol-Acyltransferase
(ACAT) -Hemmers KY-455 bei Kaninchen und Hamstern
Die hypolipidämischen und antioxidativen Wirkungen von N-(4,6-Dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropan-amid
(CAS 178469-71-1, KY-455), eines neuartigen Acyl-CoA:Cholesterol-Acyl-transferase
(ACAT)-Hemmers, wurden an hyperlipidämischen Kaninchen und nor-molipidämischen Hamstern
untersucht KY-455 führte zu einer Hemmung der ACAT in Kaninchendarm, Leber, Makrophagen
und Nebennieren mit IC50-Wer-ten von 0,4, 0,9, 2,9 bzw. 4,1 µmol/l. Gleichzeitig hemmte KY-455 auch die Plasma-
und LDL (low density lipoprotein)-Peroxidation bei Kaninchen (IC50: 0,4 und 1,7 µmol/l, bzw.). Bei mit einer cholesterinreichen Diät gefütterten Kaninchen
führte eine 8-tägige Behandlungmit KY-455 (30 mg/kg pro Tag) zu signifikant reduzierten
Serumspiegeln an ver-estertem sowie freiem LDL-Cholesterin und hepatischem veresterten
Cholesterin. KY-455 neigte dazu, ex vivo die hepatische ACAT 5 h nach der letzten
Gabe zu hemmen. Darüber hinaus hemmte KY-455 bei Kaninchen auch die Ex-vivo-Pero-xidation
der Plasmalipide 1 und 5 h nach der letzten Dosis. Bei mit einer normale Diät gefütterten
normolipidämischen Hamstern führte eine 4-tägige Behandlung mit KY-455 (30 mg/kg pro
Tag, zweimal täglich) zu wesentlich reduzierten Serumspiegeln von verestertem und
freiem LDL-Cholesterin sowie hepatischem veresterten und freiem Cholesterin. Eine
Einzelgabe KY-455 (30 mg/kg) führte bei den Hamstern ebenfalls zu einer signifikanten
Hemmung der hepatischen ACAT-Aktivität. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß KY-455
in vitro in der gleichen Konzentration eine hemmende Wirkung auf die LDL-Peroxidation
und Makropha-gen-ACAT-Aktivität ausübte. Gleichzeitig wurden bei der gleichen Dosis
in vivo hypolipidämische und ex vivo antioxidative Wirkungen beobachtet. Von einer
Langzeitbehandlung mit KY-455 wird erwartet, daß sie den Fortschritt der Atherosklerose
durch Herabsetzung des Plasma-lipidspiegels verhindert. Dabei werden gleichzeitig
die LDL-Peroxidation und die Akkumulation von Cholesterin in den Makrophagen gehemmt.
Key words
Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor - CAS 178469-71-1 - N-(4,6-Dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide
- KY-455, antioxidant activity, hamster, hypolipidemic effect, rabbit
