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DOI: 10.1055/s-0031-1296932
Complementary Mode of Action of Rosiglitazone and Metformin in a Single Tablet for the Treatment of Diabetes mellitus Type 2
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
As multi-drug preparations have come past the era of intuitive composition, their value is increasingly recognized. Improved treatment compliance is an accepted advantage, in particular in diseases without overt distress such as earlier-stage diabetes mellitus, type 2, but does not suffice for market authorization. For preparations composed of more than one active substance, the prevailing guidelines rule that each constituent must contribute to efficacy (or improve tolerability); effective and safe doses must be used and pharmacokinetic interactions between the active ingredients must be excluded or clearly defined. In the typical case, the combination must demonstrate enhanced efficacy, with a largely unchanged risk profile, or improvement of tolerability at constant efficiency.
These requirements are convincingly met with a recently registered drug, Avandamet®, which is metformin HCl (CAS 1115-70-4) and a thiazolidinedione, rosiglitazone maleate (CAS 155141-29-0), in one tablet. By complementary actions, the two components cover both hepatic and peripheral sites of action to restitute insulin sensitivity. Acting on a variety of targets, rosiglitazone is able to overcome insulin resistance in patients with insufficient response to maximally dosed metformin. For example, adding rosiglitazone (8 mg/day) to an ongoing treatment with metformin (2.5 g/day) resulted in a drop of glycosylated hemoglobin by 1.2 %.
Pharmacokinetics of the two constituents fall into the same range and are not altered by coadministration (range 3.4-4.3 h). As the tolerability profiles of the two drugs show little overlap, the drug combination is well tolerated; the risk of hypoglycemia is low (less than 3 %) and precautions and contraindications are largely those of the active ingredients.
In sum, the combination of metformin and rosiglitazone in a single tablet displays an improved benefit/risk ratio with regard to its constituents. It is indicated for type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycemic control at their maximally tolerated dose of metformin alone.
Zusammenfassung
Tandemwirkung einer Kombination von Rosiglitazon und Metformin in einer Tablette bei der Behandlung von Typ 2-Diabetes mellitus
Anders als früher werden Arzneimittel mit mehreren Wirkstoffen nicht mehr intuitiv zusammengestellt; ihr Wert wird zunehmend erkannt. Dabei ist eine größere Therapietreue zwar ein akzeptierter Vorteil, insbesondere bei Krankheiten ohne besonderen Leidensdruck wie in initialen Stadien des Typ 2-Diabetes mellitus, reicht jedoch nicht für eine amtliche Zulassung aus. Nach den geltenden Richtlinien für Präparate mit mehr als einem aktiven Bestandteil muß jeder Kombinationspartner zur Wirksamkeit (oder zur Verbesserung der Verträglichkeit) beitragen; die Dosierungen müssen wirksam und sicher sein und pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen den aktiven Bestandteilen müssen ausgeschlossen oder klar definiert sein. Im typischen Fall muß die Kombination eine verbesserte Wirksamkeit bei praktisch unveränderter Verträglichkeit oder ein günstigeres Nebenwirkungsprofil bei erhaltener Wirksamkeit bieten.
Diese Anforderungen werden von Avandamet®, einer neu zugelassenen Kombination oraler Antidiabetika, in überzeugender Weise erfüllt. Das Präparat enthält Metformin-HCl (CAS 1115-70-4) mit dem Thiazolidinedion Rosiglita-zon-Maleat (CAS 155141-29-0), die durch komplementäre Effekte an hepatischen wie peripheren Wirkorten in der Lage sind, die Insulin-Empfindlichkeit wiederherzustellen. Über eine Vielzahl von Angriffspunkten ist Rosiglitazon in der Lage, bei Patienten mit unzureichender Antwort auf maximal dosiertes Metformin die Insulin-Resistenz zu überwinden. So führte der Zusatz von Rosiglitazon (8 mg/d) zu einer laufenden Therapie mit Metformin (2.5 g/d) zu einer Verminderung des glykosylierten Hämoglobin-Wertes um 1, 2 %.
Die pharmakokinetischen Kenngrößen der beiden Komponenten liegen im gleichen Bereich und werden durch die gemeinsame Verabreichung nicht verändert (Bereich der Eliminationshalb-wertzeiten: 3, 4–4, 3 h). Da das Nebenwirkungsprofil der beiden Wirkstoffe kaum Überschneidungen aufweist, wird die Kombination gut vertragen. Das Risiko einer Hypoglykämie ist niedrig (weniger als 3 %); Vorsichtsregeln und Gegenanzeigen entsprechen weitgehend denen der aktiven Bestandteile.
Insgesamt bietet die Kombination von Rosiglitazon und Metformin in einer gemeinsamen Tablette ein verbessertes Nutzen/Risiko-Verhältnis gegenüber den Wirkstoffen in Monotherapie. Es ist zur Behandlung von Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus indiziert, besonders von übergewichtigen Patienten, bei denen eine Kontrolle der Hyperglykämie auch mit einer maximal tolerierten Dosis von Metformin allein nicht erreicht werden kann.