Pharmakologisch-toxikologische und klinische Untersuchungen mit Koloquinthenfruchtextrakten (Extr. colocynthidis fructus)

Zusammenfassung

Koloquinthenfruchtextrakt ist ein altetabliertes Laxans. Zur Überprüfung der offiziellen Charakterisisierungen „drastisch purgativ und reizend, nicht mehr vertretbar” durch geeignete pharmakologisch-toxikologische Studien mußten Extrakte mit zunehmenden Konzentrationen des wirksamen Bestandteils „Cucurbitacine” der Droge hergestellt werden, um für Ratten und Mäuse letale Wirksamkeitsbereiche zu definieren. Mit dem Extrakt Kolo-quinthentrockenextrakt Alpha, der den höchsten Cucurbitacin-Gehalt hatte (23,2 % Δ 232 mg/g), gelang die Definition der LD50 für weibliche (orientierend wegen einer Sterbehemmung unter maximalen Dosen) und männliche Ratten; mittlere LD50 = 281,8 bzw. 525,6 mg/kg Extrakt Δ 66 bzw. 122 mg/kg Cucurbitacine. Dies entspricht mindestens 660- bis 1220-fachen therapeutischen Dosen. Wiederholte Gaben 10- und 50-facher therapeutischer Dosen für 30 Tage an Ratten hatten keine negativen Wirkungen. Das Vergiftungsbild für Nager wurde ausführlich beschrieben. Pharmakologische Dosierungen waren nicht toxisch für Rattenleberschnitte, beeinflußten nicht die Atmungs- und Kreislaufparameter von Meerschweinchen (unter der Maximaldosis starben 3/10 Tieren an Atemversagen) oder das Verhalten von Mäusen und waren nicht mutagen (Ames-Test). Koloquinthenfruchtextrakt wirkte schwach wachstumshemmend auf MDA-MB435 Mammakarzinomzellen, das Wachstum von B16 Mäusemelanomzellen wurde nicht beeinflußt. P 388 Mäuseleukämiezellen und L 929 Mausfibroblasten wurden nicht signifikant gehemmt. Die Diurese und Elektrolytausscheidung wurde bei Ratten durch hohe Dosen von Koloquinthenfruchtextrakt (entsprach maximal 41,6 mg/kg Cucurbitacine) gehemmt. Die Cucurbitacine E und I wurden in S9-Fraktionen von Rattenlebern rasch abgebaut. Ein ethanolischer Salbeiblüten-Trockenextrakt wirkte der Toxizität letaler Dosen von Koloquinthen-fruchtextrakt bei gleichzeitiger Verabreichung entgegen.

In Deutschland wurden eine Anwendungsbeobachtung mit 200 Patienten im Zeitraum von April bis Oktober 1998 und eine Phase-I-Studie an 60 Probanden im Zeitraum von Dezember 2002 bis März 2003 mit Koloquinthenfruchtextrakt durchgeführt. Daten zur Verträglichkeit der höchsten zugelassenen Dosierung und einer halbmaximalen Dosierung im Vergleich zu Plazebo im Verlauf einer zweimal täglichen peroralen Einnahme für 14 Tage an Probanden sowie Daten zur Wirksamkeit bei dreitägiger peroraler Verabreichung an Patienten mit Obstipation sollten gewonnen werden. Die an den Proband(inn)en durchgeführten Laboruntersuchungen ergaben auch unter der höchsten Dosierung keinerlei Hinweise auf pathologische Veränderungen. Bei Patienten mit Obstipation und damit zusammenhängenden Beschwerden führte die maximal dreitägige Anwendung von Koloquinthenfruchtextrakt zu einer erhöhten Frequenz der Defäkationen. Gleichzeitig wurden die die Obstipation begleitenden Beschwerden bedeutend reduziert.

Patienten mit Obstipation beurteilten die Verträglichkeit positiv. Proband(inn) en dagegen stuften die Verträglichkeit signifikant weniger günstig („gut” bis „mäßig”) ein als Plazebo („sehr gut” bis „gut”). Das in den pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen dokumentierte geringe Risikopotential von Koloquinthenfruchtextrakt hat sich bei der Anwendung am Menschen bestätigt.

Summary

Pharmaco-toxicological and Clinical Studies with Colocynth Pulp Extracts (Extr. colocynthidis fructus)

Colocynth pulp extract is a long-serving laxative. Contesting the official characterizations „drastic irritant action, no longer defensible” by suitable pharmacotoxicologic studies, extracts of the drug with increasing concentrations of the effective constituant „Cucurbitacins” were prepared in order to define efficacy ranges lethal to rats and mice. The extract Koloquinthentrockenextrakt Alpha with the highest content of Cucurbitacins (23,2 % Δ 232,64 mg/g) permitted the definition of the LD50 for female (tentative because of death inhibition under maximal doses) and male rats; the mean LD50 = 281,8 and 525,6 mg/kg extract, respectively, equivalent to 66 and 122 mg/kg Cucurbitacins. This corresponds to 660- to 1220-fold therapeutic doses. Repeated administrations of 10- and 50-fold therapeutic doses to rats for 30 days produced no negative effects. The symptoms of rodent poisoning are described in detail.

Pharmacologic doses were not toxic on rat liver slices, did not influence breathing and circulation parameters in guinea pigs (under the maximal dose of 41,6 mg/kg Cucurbitacins, 3/10 animals died of breathing failure) nor the behaviour of mice, nor were they mutagen (Ames test). Colocynth pulp extract weakly inhibited the growth of MDA-MB435 mamma carcinoma cells, but had no influence on the growth of B16 mouse melanoma cells. P388 mouse leukemia cells and L 929 mouse fibroblasts were not significantly influenced. High doses of Colocynth pulp extract inhibited diuresis and electrolyte excretion in rats. The Cucurbitacins E and I were rapidly metabolized in S9-supernatants of rat livers. A dried ethanolic Salvia fruit extract alleviated the toxicity of lethal doses of Colocynth pulp extract when administered simultaneously.

A field study with 200 patients and a phase I study with 60 volunteers were conducted in Germany with Colocynth pulp extract from April to October 1998, and from December 2002 to March 2003, respectively. Data on the tolerance of the highest allowed dose and of a half-maximal dose administered to volunteers for 14 days in comparison to placebo, as well as data on the efficacy of a treatment course of 3 days of patients with obstipation, were to be gained. Clinical laboratory investigations of volunteers gave no indication of pathological changes even under the highest dose. In patients with obstipation and associated complaints, the administration for 3 days at maximum led to an increased frequency of bowel movements. At the same time, the discomforts accompanying obstipation were significantly relieved. Patients with obstipation defined tolerance as good. Volunteers, on the other hand, judged the tolerance of the drug significantly inferior („good” - „average”) to that of placebo („very good” - „good”). The low risk potential of Colocynth pulp extract documented in pharmaco-toxicological studies was confirmed during administration to humans.

Key words

Colocynth pulp, preclinical and clinical studies - Colocynthidis fructus - Laxatives