Optimized Modified Topliss Method: A Tool for Quantitative Structure-Activity Relationship Studies

Summary

The structural variation of lead compounds often includes the variation of substituents at a particular site. A common difficulty, in quantitative structureactivity relationship (QSAR) studies, is to select the best substituents to obtain, with a minimum number of experiments, a major change in some important properties of the molecule. To improve a proposed modified Topliss method, 187 different substituted compounds belonging to 70 series were studied. A single linear regression was carried out between the experimental activity of each series of compounds and the molecular structure parameters π, σ, Es and MR, along with some combinations of them, in order to select the best substituents for constructing the “reduced” correlation. This selection considered the scaled smallest residue average of the substituent, the number of times that the substituent is inserted in the 70 series and its quadrant in the Craig graph. The results obtained in this study with this simple method showed a good predictive capacity when compared with the multiple regression analysis, using the Hansch method.

Zusammenfassung

Optimierte modifizierte Topliss-Methode: Ein Hilfsmittel für die Analyse quantitativer Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Die Veränderung von Leitstrukturen beinhaltet oft die Verwendung verschiedener Substituenten an bestimmten Stellen im Molekül. Ein generelles Problem der QSAR (quantitative Struktur-Wir-kungs-Beziehung)-Analyse ist die Auswahl - mit einem Minimum an Experimenten - der geeignetsten Substituenten, um bestimmte Eigenschaften des Moleküls zu erzielen. Zur Optimierung der hier vorgeschlagenen modifizierten Topliss-Methode wurden 187 verschiedene substituierte Verbindungen aus 70 Serien untersucht. Mit Hilfe einer einfachen, linearen Regression zwischen den experimentellen Aktivitäten für jede Serie und den Molekülstruktur-Parametern π, σ, Es und MR sowie einiger Kombinationen wurden die besten Substituenten ermittelt, um die “reduzierte” Korrelation darzustellen. Die Auswahl berücksichtigte den kleinsten skalierten Restmittelwert des Substituenten und die Angabe, wie oft der Substituent in die 70 Serien eingefügt bzw. sein Quadrant im Craig Plot berücksichtigt wurde. Die Ergebnisse, die mit der vorgeschlagenen Methode erzielt wurden, deuten auf eine ausgezeichnete prädiktive Funktion im Vergleich zur multiplen Regressionsanalyse nach der Hansch-Methode hin.

Key words

Drug design, modified Topliss method, quantitative structure-activity relationship analysis - Topliss method, modified, predictive capacity