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DOI: 10.1055/s-0031-1296908
Pharmacological Profile of 9,11-Dehydrocortexolone 17α-Butyrate (CB-03-04), a New Androgen Antagonist with Antigonadotropic Activity
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
A series of new cortexolone-related derivatives has been synthesized and investigated for potential anti-androgenic activity. Among the steroids evaluated, 9,11-dehydrocortexolone 17a-butyrate (CB-03-04) was the most promising one. The compound displayed a strong local anti-androgenic activity in hamster’s flank organ test, and it was also found to be effective in the rat after subcutaneous injection. When compared to other well known androgen antagonists, the rank order of topical anti-androgenic activity in that test was: cyproterone acetate (CAS 427-51-0) ≥ CB-03-04 > finasteride (CAS 98319-26-7) > flutamide (CAS 13311-84-7). In addition, the steroid had selective antigonadotropic activity, when injected into parabiotic rats, and was about as active as progesterone. The activity of CB-03-04 was ascribed mainly to its ability to compete with the stimulating effects of testosterone and dihydrotestosterone and, concurrently, to inhibit the gonadotropins hypersecretion. This bimodal mechanism of action could be predictive for the clinical usefulness of the steroid in the treatment of prostate cancer and benign prostate hypertrophy.
Zusammenfassung
Pharmakologisches Profil von 9,11-Dehy-drocortexolon-17α-butyrat (CB-03-04), einem neuen Androgen-Antagonisten mit antigonadotroper Wirkung
Eine Reihe neuer Cortexolon-Derivate wurde synthetisiert und auf mögliche antiandrogene Wirkung hin untersucht.
Als vielversprechendster Kandidat ging aus den untersuchten Steroiden 9,11-De-hydrocortexolon-17α-butyrat (CB-03-04) hervor. Die Verbindung zeigte lokal im Hamster-Flankenorgan-Test eine starke antiandrogene Aktivität; seine Wirksamkeit konnte darüber hinaus nach subkutaner Injektion bei der Ratte belegt werden. Im Vergleich mit anderen, bereits gut dokumentierten Androgen-Antagonisten bildete sich in bezug auf die topische antiandrogene Aktivität in diesem Test die folgende Rangordnung heraus: Cyproteronacetat (CAS 427-51-0) ≥CB-03-04 > Finasterid (CAS 98319-26-7) > Flutamid (CAS 13311-84-7). Bei der Verabreichung als Injektion an parabioti-sche Ratten zeigte das Steroid außerdemselektive antigonadotrope Eigenschaften mit progesteronähnlicher Aktivität. Die Aktivität von CB-03-04 wurde hauptsächlich zurückgeführt auf seine kompetitiven Eigenschaften in bezug auf die stimulierenden Effekte von Testosteron und Di-hydrotestosteron, bei gleichzeitiger Hemmwirkung auf die Gonadotropin-Hy-persekretion. Dieser bimodale Wirkmechanismus des Steroids könnte einen Prädiktivwert besitzen für seinen klinischen Nutzen bei der Behandlung von Prostatakarzinom und benigner Prostatahypertrophie.