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DOI: 10.1055/s-0031-1296903
High Performance Liquid Chromatographic Analysis and Pharmacokinetic Characteristics of ID-7181, a Novel Quaternary Ammoniopropenyl Cephalosporin, Following Intravenous and Intramuscular Injections to Rats
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
The purpose of the present study was to examine the pharmacokinetic characteristics of 7-[(z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-[(E)-(1-carbamoyl-1-propene-3-yl) 3-ethylmethylammonio]-1-propene-1-yl]-3-cepheme-4-carboxylate (CAS 206126-08-1, ID-7181), a novel quaternary am-moniopropenyl cephalosporin that contains two vinyl groups at the C-3 side chain, after being administered intravenously (i.v.) or intramuscularly (i.m.) to rats. An HPLC-based method was developed to analyze the ID-7181 levels in the plasma, bile, urine, feces, and tissue homogenates and validated in a pharma-cokinetic study. The plasma concentration of ID-7181 decreased to below the quantifiable limit at 6 h after the i.v. administration to rats following doses of 2–10 mg/kg, yielding a t1/2,β of 77.7-81.7 min. The values of the terminal phase t1/2 after i.m. doses of 10–50 mg/kg were 79.3-127 min. The total plasma clearance (CLt) decreased with the nonlinear pharmacokinetics with an increase in the i.m. dose from 10 to 50 mg/kg in rats, while it was not significantly altered after the i.v. dose. The bioavailability of the i.m. administered ID-7181 was 43–63 %. Of the various tissues tested, ID-7181 was mainly distributed in the kidney after the i.v. or i.m. administration. The ID-7181 concentrations in the kidney 0.5 h after being administered i.v. or i.m. were comparable to the plasma concentrations shortly after being administered i.v. or the Cmax after being administered i.m. However, the ID-7181 concentrations in the tissues 6 h after being administered i.v. or i.m. decreased to low levels. The amounts of ID-7181 in the urine 24 h after being administered i.v. or i.m. were 35–45 % of the initial doses. The corresponding values in the bile 6 h after being administered i.v. or i.m. were 0.5-1 % of the initial dose. In conclusion, ID-7181, administered i.v. or i.m., is mainly distributed to the kidney. By 6 h after i.v. or i.m. administration, the ID-7181 concentrations in the various tissues decreased to very low levels. Moreover, the majority of ID-7181 appeared to be excreted in the urine.
Zusammenfassung
Analyse mittels Hochleistung-Flüssigkeitschromatographie und pharmako-kinetische Eigenschaften von ID-7181, einem neuartigen quaternäen Ammoniopropenyl-Cephalosporin, nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung bei Ratten
Ziel der vorliegenden Studie war, die pharmakokinetischen Eigenschaften von 7-[(z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-[(E)-(1-carbamoyl-1-propen-3-yl) 3-ethylme-thylammonio]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (CAS 206126-08-1, ID-7181), einem neuartigen quaternäen Ammoniopropenyl-Cephalosporin mit zwei Vinyl-Gruppen an der Seitenkette C-3, nach intravenöser (i.v) und intramuskulärer (i.m.) Verabreichung an Ratten zu untersuchen. Eine HPLC-Methode wurde entwickelt, um die Konzentrationen von ID-7181 in Plasma, Galle, Urin, Fäzes und Gewebehomogenaten zu analysieren, und in einer pharmakokinetischen Studie validiert. Die Plasmakonzentration von ID-7181 fiel 6 h nach i.v. Applikation an Ratten bei Dosierungen von 2–10 mg/ kg unter den quantifizierbaren Wert, bei einem t1/2,β-Wert von 77.7-81.7 min. Die terminale Phase t1/2 nach i.m. Gaben von 10–50 mg/kg betrug 79.3-127 min. Die gesamte Plasma-Clearance (CLt) verringerte sich nichtlinear bei zunehmenden i.m. Gaben von 10 bis 50 mg/kg an Ratten, während dieser Parameter nach i.v. Gabe keine signifikante Änderung zeigte. Nach i.m. Applikation betrug die Bioverfügbarkeit von ID-7181 43–63.0 %. Von allen untersuchten Geweben wurde ID-7181 nach i.v. bzw. i.m. Applikation hauptsächlich in die Niere verteilt. Die 0.5 h nach i.v. bzw. i.m. Applikation in den Nieren gemessene ID-7181-Plasmakonzentration war vergleichbar mit der Plasmakonzentration, die kurz nach i.v. Applikation gemessen wurde, bzw. mit der Cmax nach i.m. Applikation. Dagegen fielen die ID-7181-Konzentrationen in den Geweben 6 h nach i.v. bzw. i.m. Applikation auf niedrige Werte.
Der im Urin gemessene Anteil an ID-7181 betrug 24 h nach i.v. bzw. i.m. Applikation 35–45 % der Dosis, die in der Galle gemessene Menge betrug 0,5-1 % 6 h nach i.v. bzw. i.m. Applikation der Dosis. Als Schlußfolgerung kann festgestellt werden, daß ID-7181 nach i.v. oder i.m. Applikation hauptsächlich in die Nieren verteilt wird. 6 h nach i.v. bzw. i.m. Applikation verringert sich die Konzentrationen von ID-7181 in den verschiedenen Geweben auf sehr niedrige Niveaus. Der größte Teil von ID-7181 wird im Urin ausgeschieden.