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DOI: 10.1055/s-0031-1296897
Untersuchungen zur antihypertensiven Langzeitwirkung von Candesartan-cilexetil in verschiedenen Dosierungen unter dem Einfluß therapiefreier Intervalle
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Zusammenfassung
Fragestellung:
Hinsichtlich einer nicht immer ausreichenden Blutdrucksenkung bei essentieller Hypertonie und des im Alltag möglichen Vergessens der Einnahme einzelner Tabletten sollte in einer randomisierten, vierarmigen klinischen Studie der Phase IV die lang anhaltende Wirksamkeit von Candesartancilexetil (CAS 145040-37-5, CC, Blopress®) für die Dosierungen 8 und 16 mg jeweils alleine und in Kombination mit Hydrochlorothiazid 12,5 mg (CAS 58-93-5, HCT) über ein mehrfach therapiefreies Intervall von 48 h gezeigt werden. Dazu wurde während einer 8-wöchigen Behandlung die Einnahme der täglichen Tablettendosis insgesamt zweimal (nach 6 und 8 Wochen) bewußt ausgelassen.
Patienten und Methodik:
Hauptzielparameter war der Vergleich der Blutdrucksenkung vor und nach dem ersten therapiefreien 48-h-Intervall nach 6-wöchiger Behandlung. Die konfirmatorische Analyse erfolgte mittels paarweiser t-Tests und der „Bonferroni-Holm step-down procedure” für systolische und diastolische Werte getrennt in allen 4 Gruppen. Sekundäre Endpunkte waren die Wirksamkeit nach 24 und 48 h seit der letzten Tabletteneinnahme nach einer Behandlung von 6 und 8 Wochen, die Normalisierungsrate und die Verträglichkeit.
312 streng gemäß Studienprotokoll behandelte ambulante Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie aus 46 deutschen Studienzentren wurden bezüglich aller Zielparameter ausgewertet.
Die Patientenverteilung auf die 4 Behandlungsgruppen sowie die Bedingungen bei Studienstart für demographische Daten, Anamnese, EKG, körperliche Untersuchung, Begleiterkrankungen und -therapie sowie Baseline-Blutdruckwerte waren vergleichbar in den vier Gruppen.
Ergebnisse:
Die antihypertensive Therapie mit CC zeigte bei insgesamt 312 per-Protokoll behandelten Patienten den erwartet starken und in höheren Dosierungen sowie in Kombination mit HCT auch ansteigenden, blutdrucksenkenden Effekt mit einer mittleren Senkungsrate (systolisch/diastolisch) nach 24 h zusam-mengefaßt über alle 4 Behandlungsgruppen von 14,5/8,1 mmHg nach 6 und 17,3/ 9,5 mmHg nach 8 Wochen Therapie.
Für die antihypertensive Gesamtwirkung ergibt sich eine Aufrechterhaltung des blutdrucksenkenden Effektes von nahezu 100 % für das 48-stündige therapiefreie Intervall nach 6-wöchiger Behandlung systolisch und diastolisch sowie nahezu 100 % für das zweite Intervall nach 8 Wochen diastolisch und ca. 80 % nach 8 Wochen systolisch. Dieser Trend läßt sich auch für die jeweiligen Einzelergebnisse in allen vier Gruppen ohne relevante Unterschiede reproduzieren. Die erreichte Blutdrucksenkung war hoch signifikant mit p < 0,0001 in allen 4 Gruppen sowohl für systolische als auch für diastolische Werte bei Betrachtung des Hauptziels. Die Langzeitwirkung über 48 h wurde in der Bonferroni-Holm-Analyse bestätigt, welche durchgehend für alle acht Hypothesen die jeweiligen Signifikanzgrenzen unterschritt, also die systolischen und diastolischen Werte in bezug auf die Endpunkte aus den 4 Gruppen. Gleichzeitig ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den vier Behandlungsarmen hinsichtlich der über 48 h anhaltenden blutdrucksenkenden Effekte.
Bezüglich der Verträglichkeit fanden sich im Studienverlauf keine Hinweise auf neue oder unbekannte Arzneimittelreaktionen bzw. auf ein gehäuftes Auftreten von spezifischen unerwünschten Ereignissen oder laborchemischen Veränderungen.
Schlußfolgerungen:
Die Ziele der vorliegenden Studie wurden voll erfüllt und die Annahme einer starken, nachhaltigen, sicheren und stoffwechselneutralen Wirksamkeit von CC sowohl für hohe als auch niedrige Dosierungen ohne und in Kombination mit HCT klinisch und statistisch signifikant abgesichert. Die angestrebte Blutdrucksenkung ist sicher und effektiv auch mehrfach über ein 48-stün-diges, therapiefreies Intervall (Auslaßver-such), was in der Praxis dem mehrmaligen Vergessen einer Tablettendosis entspricht und die Alltagsbedingungen bei antihypertensiven Therapieregimen somit in einem hohen Maße widerspiegelt.
Summary
Investigations of the Antihypertensive Long-term Action of Candesartan Cilexe-til in Different Dosages under the Influence of Therapy-free Intervals
Introduction:
In a randomized, phase IV clinical study with 4 parallel treatment arms, the long-lasting treatment effect of candesartan cilexetil (CAS 145040-37-5, CC, Blopress®) was to be demonstrated for a repeated therapy-free interval of 48 h in the dosages 8 and 16 mg with or without hydrochlorothiazide 12.5 mg (CAS 58-93-5, HCT; 4 groups totally). The reason for this design was the known possibility of missed tablet doses in the patients’ daily practice leading to a not always sufficient lowering of blood pressure in essential hypertension. Therefore, the intake of the daily tablet dose was intentionally omitted twice (after 6 and 8 weeks) during the 8-week study treatment period.
Patients and methods:
Primary efficacy variable was the comparison of blood pressure lowering before and after the first 48-hour therapy-free interval following a 6-week treatment period. The confirmatory analysis was done on the basis of paired t-tests and the Bonferroni-Holm „step-down procedure” for the systolic and diastolic results in each of the four treatment groups. Secondary variables were the efficacy 24 and 48 h after the last tablet intake following a 6-and 8-week treatment period, the blood pressure normalization rate and the toler-ability. 312 out-patients from 46 study centers in Germany with mild or moderate essential hypertension strictly treated according to the protocol requirements were evaluated in terms of all primary and secondary study parameters. The patient allocation to the 4 treatment arms as well as the conditions at study start concerning demographic data, physical investigation, patient history, ECG, concomitant diseases/therapy and baseline values of blood pressure were well comparable between the four groups.
Results:
The antihypertensive therapy with CC showed the expected clear effect on blood pressure lowering in 312 perprotocol treated patients with in addition an increase for the higher dosages and for the combination with HCT. The mean rate of lowering (systolic/diastolic) after 24 h for all treatment groups together was 14.5/8.1 mmHg after 6 weeks and 17.3/9.5 mmHg after 8 weeks of therapy.
The described antihypertensive blood lowering effect could be maintained in nearly 100% diastolic and 100% systolic values for the first 48-hour therapy-free interval after 6 weeks and in about 100% diastolic and 80% systolic values for the second interval after 8 weeks. These results could be reproduced without relevant differences for the respective single outcome in the four treatment groups. Regarding the primary study efficacy criterion the achieved lowering of blood pressure was highly statistically significant with p-values < 0.0001 in all 4 groups both for systolic and diastolic results. In addition, the long-term action over 48 h could be confirmed by the specific analysis according to Bonferroni-Holm showing that the p-values of all eight hypotheses were below the adjusted significance levels, i.e. in terms of the systolic and diastolic endpoints within the 4 treatment groups. Furthermore, statistically significant differences between the four treatment arms could not be detected regarding the long-lasting blood pressure lowering effect over 48 h.
As for tolerability the entire study provides no evidence on new or unknown pathologic drug reactions as well as on a frequent occurrence of specific adverse events or relevant laboratory changes.
Conclusions:
The objectives of the present study were completely met by confirming statistically and clinically the assumption of a clear, long-lasting, safe and metabolically neutral action of CC both for low and high dosages with or without HCT.
The intended lowering of blood pressure is effective and well tolerable also repeatedly during the 48-h, therapy-free interval (missed dose trial) which corresponds to a frequent omission of the daily tablet dose and thus well reflects the daily practice in antihypertensive therapeutic regimens.