Multiple Biological Activities of the Mammalian Protein Hap46/BAG-1

Summary

One of the most prominent features of the mammalian protein Hap46/BAG-1M and its isoforms is the ability to form complexes with an enormous variety of unrelated proteins. In the majority of these interactions, however, molecular chaperones of the hsp70 heat shock protein family are the primary interaction partners which themselves are able to bind very different protein structures by making use of their respective substratebinding domains. The carboxy terminal portion of Hap46/BAG-1M and its isoforms, called the BAG domain, interacts with the adenosine triphosphate (ATP)-binding domain of hsp70 chaperones and thereby affects their protein folding activities. On the other hand, the amino terminal region of Hap46/BAG-1M, rich in basic amino acid residues, mediates the binding to DNA which, however, has no nucleotide sequence specificity. Hap46/BAG-1M can simultaneously interact with DNA and a chaperone of the hsp70 family. Importantly, Hap46/BAG-1M and the larger isoform Hap50/BAG-1L are able to stimulate transcription in vitro and upon overexpression in intact cells, and both the DNA binding region as well as the BAG domain participate in this effect. A model discusses how such stimulation of transcription may occur molecularly. Increased transcriptional activity in cells expressing high levels of Hap46/BAG-1M and the large isoform Hap50/BAG-1L is related to positive effects on proliferation and survival of such cells. Thus, Hap46/BAG-1M and Hap50/BAG-1L now gain significance as tumor markers.

Zusammenfassung

Die vielfältigen biologischen Effekte des Säugerproteins Hap46/BAG-1

Das Säugerprotein Hap46/BAG-1M und seine Isoformen haben die Fähigkeit zur Komplexbildung mit einer groβen Vielfalt verschiedenartiger Proteine. Primäre Interaktionspartner sind dabei aber zumeist molekulare Chaperone der Hsp70-Hitzeschockproteinfamilie, die über ihre jeweilige Substrat-Bindedomäne die vielfältigsten Proteinstrukturen anzubinden vermögen. Der in Hap46/ BAG-1M und seinen Isoformen carboxyterminal gelegene Bereich, der auch als BAG-Domäne bezeichnet wird, dockt an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindedomäne von Hsp70-Chaperonen an und beeinflußt dadurch deren Proteinfaltungsaktivitäten. Andererseits vermittelt die aminoterminale Region von Hap46/BAG-1M, die reich an basischen Aminosäuren ist, die Bindung an DNA, die aber keine Spezifität für bestimmte Nukleotidsequenzen aufweist. Interessanterweise kann Hap46/BAG-1M gleichzeitig mit DNA und einem Hsp70-Chaperon interagieren. Von besonderer Bedeutung ist die Fähigkeit von Hap46/BAG-1M und seiner größeren Isoform Hap50/BAG-1L, Transkription zu stimulieren, dies sowohl in vitro als auch bei Überexpression in intakten Zellen, wobei hieran nicht nur der DNA-Bindebereich sondern auch die BAG-Domäne beteiligt sind. Ein Modell diskutiert, wie eine solche Transkriptionsstimulierung zustande kommen kann. Erhöhte Transkriptionsaktivität in Zellen mit hohen Spiegeln an Hap46/ BAG-1M und der groβen Isoform Hap50/ BAG-1L steht im Zusammenhang mit gesteigerter Proliferation und verbessertem Überleben der betreffenden Zellen, so daß Hap46/BAG-1M und Hap50/BAG-1L derzeit als Tumormarker Bedeutung erlangen.

Key words

Bcl-2-associated athanogene BAG-1 - DNA binding - hsp70/hsc70-associating protein Hap46 - Mammalian protein Hap46/ BAG-1 - Molecular chaperones, heat shock protein hsp70 - Transcriptional stimulation