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DOI: 10.1055/s-0031-1296869
Rate and Extent of Percutaneous Absorption of Sertaconazole Nitrate after Topical Administration
Autor*innen
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
23. Dezember 2011 (online)
Summary
The purpose of this open study was to evaluate the rate and extent of the penetration of sertaconazole nitrate (CAS 99592-32-2, Zalaïn®) penetration into the stratum corneum/lucidum of the human skin. Selected areas of 9 cm2 each of the back skin of 12 healthy volunteers were exposed over 8 different time intervals (between 0 and 48 h) to 100 mg of a 2 % cream preparation of the compound or to placebo. Using a HPLC-assay the relative amounts of the applied dose of sertaconazole nitrate were determined in the residual cream of the skin surface as well as in 3 layers of the epidermis obtained by the stripping technique.
Sertaconazole nitrate was shown to penetrate into the stratum corneum shortly after application, disappearing from the application areas with a mean apparent half-life of approximately 60 h. Immediately after topical application the residual amount of the applied mean dose of 2103 ± 146.3 µg on the skin’s surface was 88.9 ± 2.3%, decreasing steadily to 52.4 ± 8.5 % after 48 h. A relevant amount of the applied dose (5.3 ± 3.0 %) was recovered from the stratum corneum already 30 min after application, and 3 h after administration a plateau was reached (6.9 ± 3.2) which could be maintained until 48 h. A gradient from the site of application to the epidermis was apparent since the amounts recovered in the upper strip fraction were markedly higher than in the lower strip fraction.
The estimated average level of sertacona-zole nitrate for a volume of 1 mL of stratum corneum after application of 100 mg cream was 1409 µg immediately after application and reached a plateau at 3 h with 9029 µg. Although not directly measured, the results also gave information about the mean amount of sertaconazole nitrate that penetrated through the stratum corneum and deeper layers allowing an estimate of the total mean amount of compound penetrating into the skin. The relative portion of this amount steadily increased from 1.1 % of the applied dose at 0 h to 24.1 % at 12 h, 34.2 % at 24 h and finally to 37.6 % of dose after 48 h of exposure.
In view of the high target organ levels of the compound maintained over days, its rapid appearance in the stratum corneum after application and the earlier finding that Sertaconazole nitrate is not distributed into blood in substantial quantities the pharmacokinetic properties of this antifungal preparation therapy can be regarded as favourable.
Zusammenfassung
Geschwindigkeit und Ausmaß der perkutanen Absorption von Sertaconazolnitrat nach topischer Verabreichung
Ziel dieser offenen Studie war die Untersuchung der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Penetration von Sertaconazolnitrat (CAS 99592-32-2, Zalaïn®) in das Stratum corneum der menschlichen Haut. Ausgewählte Bereiche der Rückenhaut von je 9 cm2 Größe von 12 gesunden Probanden wurden über 8 verschieden lange Zeiträume (zwischen 0 und 48 h) mit 100 mg einer 2 %-igen Cremepräparation von Sertaconazolnitrat oder Placebo behandelt. Aus der Creme, die an der Hautoberfläche verblieben war, sowie aus 3 Schichten der Epidermis - gewonnen mit Hilfe der Stripping-Methode -wurde die jeweilige Menge an Sertaconazolnitrat durch HPLC-Analyse ermittelt.
Sertaconazolnitrat drang bereits kurz nach Auftragen auf die Haut in das Stratum corneum ein, und es verschwand aus dem Auftragungsbereich mit einer scheinbaren mittleren Halbwertszeit von circa 60 h. Die auf der Hautoberfläche verbliebene Dosis betrug unmittelbar nach der topischen Anwendung von durchschnittlich 2103 ± 146.3 µg Sertaco-nazol 88.9 ± 2.3 % der Ausgangsdosis und verringerte sich stetig bis auf 52.4 ± 8.5 % nach 48 h. Im Stratum corneum wurde bereits 30 min nach dem Auftragen eine relevante Dosis (5.3 ± 3.0 % der Ausgangsdosis) ermittelt. 3 h nach dem Auftragen wurde eine Plateau erreicht (6.9 ± 3.2), das bis 48 h nach Auftragen erhalten blieb. Die Dosis in den Stripping-Fraktionen der äußeren Epidermisschicht war deutlich höher als in den tieferen Hautschichten. Es besteht also ein Gradient vom Auftragsbereich zu den tieferen Schichten der Epidermis. Die geschätzte durchschnittliche Menge an Sertoconazolnitrat in einem Volumen von 1 mL Stratum corneum nach Anwendung von 100 mg Creme betrug 1409 µg unmittelbar nach Auftragen und erreichte nach 3 h ein Plateau von 9029 µg. Obwohl nicht direkt gemessen, lassen die Ergebnisse auch einen Schluß auf die mittlere Dosismenge von Sertaconazolnitrat zu, die durch die Hornschichten in tiefere Hautschichten penetriert. Auf diese Weise konnte die mittlere Gesamtdosis, die in die Haut eindringt, ermittelt werden. Der relative Anteil dieser Dosis nahm kontinuierlich zu, von 1.1 % bei 0 h, über 24.1 % nach 12 h, 34.2% nach 24 h bis zu 37.6 % der Ausgangsdosis nach 48stündiger Exposition.
Die hohen Dosen in den Zielorganen, die über Tage aufrecht erhalten blieben, ihre rasche Nachweisbarkeit im Stratum corneum nach dem Auftragen sowie die bereits bekannte Tatsache, daß Sertaconazolnitrat nicht in quantifizierbaren Mengen ins Blut übertritt, belegen seine günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften in bezug auf die Verwendung als Antimykotikum.