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DOI: 10.1055/s-0031-1296824
Antileukemic Activity and Cellular Metabolism of the Aryl Phosphate Derivative of Bromo-Methoxy Zidovudine (Compound WHI-07)
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
The novel aryl phosphate derivative of bromo-methoxy zidovudine (ZDV/AZT) (compound WHI-07, CAS 213982-96-8) was found to be a potent antileukemic agent against human leukemia, lymphoma, and multiple myeloma cell lines in MTT and clonogenic assays with low micromolar IC50 values. In addition, WHI-07 was antimitotic, leading to cell fusion and developmental arrest in the Zebrafish model of rapid cell proliferation. WHI-07 was cytotoxic to drug-sensitive (NALM-6, MOLT-3, HL-60, P388) and multi-drug resistant (MDR) leukemia cell lines (HL-60/VCR, HL-60/ADR, P388/ ADR). Treatment of leukemia cells with WHI-07 showed rapid and dramatic depletion of all cellular nucleoside diphosphate and triphosphate (NDP/NTP) pools, which would contribute to the overall reduction of nucleic acid synthesis and cell death. WHI-07 was rapidly metabolized to alaninyl ZDV monophosphate (Ala-ZDV-MP), the levels of which inversely correlated with cytotoxic IC50 values of WHI-07. Glutathione was found to mediate the in vitro and in vivo detoxification pathway of WHI-07 to 3’-azidothymidine-5’-p-bromophenylmethoxyalaninyl phosphate and Ala-ZDV-MP, respectively. The proposed intracellular metabolic pathway for WHI-07 involves a thiol-mediated dehalogenation step followed by the paraoxon-sensitive carboxylesterase-mediated reaction leading to the formation of Ala-ZDV-MP as the major intracellular metabolite.
Zusammenfassung
Antileukämische Wirkung und Zellmetabolismus des Aryl-Phosphat-Derivates von Brom-Methoxy-Zidovudin (Verbindung WHI-07)
Der neuartige Aryl-Phosphat-Abkömmling von Brom-Methoxy-Zidovudin (ZDV/AZT) (Verbindung WHI-07, CAS 213982-96-8) erwies sich als potente antileukämische Substanz gegen Zell-Linien der menschlichen Leukämie, des Lymphoms sowie des multiplen Myeloms im MTT- and Klonogen-Test bei niedrigen IC50-Werten im mikromolaren Bereich. WHI-07 wirkte auβerdem antimitotisch, was beim Zebrafisch-Modell der raschen Zellproliferation zu Zellfusion und Entwicklungsstillstand führte. WHI-07 wirkte an Arzneistoff-empfindlichen Leukämiezell-Linien (NALM-6, MOLT-3, HL-60, P388) sowie bei Leukämiezell-Linien mit Multidrug-Resistenz (HL-60/ VCR, HL-60/ADR, P388/ADR) zytotoxisch. Die Behandlung von Leukämiezellen mit WHI-07 führte zu einer raschen und dramatischen Erniedrigung aller Nucleosid-Diphosphat- und Triphosphat- (NDP/ NTP) Pools, was zur Reduzierung der Nucleinsäure-Synthese und zum Zelltod führen kann. WHI-07 wurde rasch zu Alaninyl-ZDV-Monophosphat (Ala-ZDV-MP) verstoffwechselt, dessen Konzentrationen eine umgekehrte Korrelation mit den IC50-Werten der Zytotoxizität von WHI 07 zeigten. Glutathion vermittelte in vitro and in vivo den Abbau von WHI-07 zu 3’-Azidothymidin-5’-p-bromphenyl-methoxyalaninyl-Phosphat bzw. Ala-ZDV-MP. Der hier vorgeschlagene intrazelluläre Metabolismus von WHI-07 beinhaltet eine Thiol-vermittelte Dehalogenierungsstufe, gefolgt von der Paraoxonempfindlichen Carboxylesterase-vermittelten Reaktion, die zur Bildung von Ala-ZDV-MP als dem Hauptmetaboliten in den Zellen führt.