Arzneimittelforschung 2006; 56(6): 369-376
DOI: 10.1055/s-0031-1296736
Local Anaesthetics
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

Pharmacological and Toxicological Testing of the Enantiomers of two Chiral Fomocaine Alkylmorpholine Derivatives in Comparison to their in vitro Interactions on Drug Metabolism in Rats

Amelie Lupp
1  Institute of Pharmacology and Toxicology, Friedrich Schiller University, Jena, Germany
,
Johannes Wange
2  Institute of Pharmacy, Friedrich Schiller University, Jena, Germany
,
Herbert Oelschläger
2  Institute of Pharmacy, Friedrich Schiller University, Jena, Germany
,
Christian Fleck
1  Institute of Pharmacology and Toxicology, Friedrich Schiller University, Jena, Germany
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Publication History

Publication Date:
22 December 2011 (online)

Summary

Between the stereoisomers of amide-type local anaesthetics differences have been noticed with respect to pharmacokinetics and side effects, but not regarding local anaesthetic capacity. Therefore, only S-(-)-ropivacaine has been introduced into clinical practice and with bupivacaine both the racemate and the S-(-)-enantiomer (levobupivacaine) are available by now. Based on this background, the aim of the present study was to evaluate if there are also dissimilarities to be found both in the toxicity and in the effectiveness of the enantiomers of two newly synthesized chiral fomocaine alkylmorpholine derivatives, OW3 and OW13, with an additional C2-chain in 2- or an additional C3-chain in 3-position at the morpholine ring, respectively. For this purpose, in vitro the interaction capacity with cytochrome P450 (CYP)-mediated monooxygenase and oxidase functions was investigated using rat liver 9000 g supernatants or microsomes. In vivo LD50, paresis of the N. ischiadicus and surface and conduction anaesthesia (cornea, N. ischiadicus) were tested in rats.

The enantiomers of both OW3 and OW13 caused a concentration dependent inhibition of all CYP-mediated model reactions investigated. With all model reactions the (-)-enantiomer of OW3 was less effective than the (+)-form, whereas the opposite was the case with OW13. Also toxicity was lower with the (-)-enantiomer of OW3 and with the (+)-form of OW13 than with the respective counterparts. With both derivatives no clear-cut dissimilarities were noticed in the local anaesthetic capacity of the enantiomers. None of the four compounds caused paresis.

Thus, similar to amide-type local anaesthetics, also with the enantiomers of chiral fomocaine alkylmorpholine derivatives differences in pharmacokinetic properties and toxicity could be demonstrated.

Zusammenfassung

Pharmakologische und toxikologische Untersuchung der Enantiomere zweier Fomocain-Alkylmorpholin-Derivate im Vergleich zu ihrer In-vitro-Beeinflussung des Arzneimittelstoffwechsels bei der Ratte

Die Stereoisomere der Lokalanästhetika vom Amid-Typ weisen Unterschiede in Bezug auf pharmakokinetische Eigenschaften und Nebenwirkungen, nicht jedoch hinsichtlich ihrer lokalanästhetischen Wirkstärke auf. Dies führte dazu, daß von Ropivacain nur das S-(-)-Enantiomer zur Zulassung gebracht wurde und von Bupivacain neben dem Racemat auch das S-(-)-Enantiomer (Levobupivacain) verfügbar ist. Vor diesem Hintergrund sollte untersucht werden, ob sich ähnliche Unterschiede auch bei den Enantiomeren zweier neu synthetisierter Fomocain-Alkylmorpholin-Derivate, OW3 und OW13, die eine zusätzliche C2- oder C3-Alkylkette an Position 2 oder 3 am Morpholinring besitzen, nachweisen lassen. Analysiert wurden in vitro an Ratten-Leberpräparationen Interaktionen mit der Cytochrom P450 (CYP)-vermittelten Monooxygenase- oder Oxidasefunktion sowie in vivo an Raten die LD50, eine Parese des N. ischiadicus und die Oberflächen- und Leitungsanästhesie (Cornea, N. ischiadicus).

Alle Enantiomere führten zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der CYP-vermittelten Modellreaktionen. Das (-)-Enantiomer von OW3 wies eine geringere Wirkung auf als die (+)-Form, während sich bei OW13 das gegenteilige Bild zeigte. Parallel hierzu fand sich im Vergleich zu dem jeweiligen anderen Stereoisomer auch eine geringere Toxizität von (-)-OW3 und von (+)-OW13. Hinsichtlich der lokalanästhetischen Effektivität ließen sich keine eindeutigen Unterschiede zwischen den Enantiomeren beobachten. Keine der vier Substanzen führte zu einer Parese.

Insgesamt konnte gezeigt werden, daß sich, ähnlich wie bei den Lokalanästhetika vom Amid-Typ, auch bei den chiralen Fomocain-Alkylmorpholin-Derivaten Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften und in der Toxizität zwischen den jeweiligen Enantiomeren nachweisen lassen.