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DOI: 10.1055/s-0031-1296712
Bioequivalence of a Novel High-dose Oral Formulation of α-Dihydroergocryptine
Publication History
Publication Date:
23 December 2011 (online)
Summary
The plasma pharmacokinetics of α-dihydroergocryptine (DHEC, CAS 14271-05-7) were investigated in 24 patients with Parkinson disease after the administration of repeated oral doses of 40 mg DHEC twice daily by means of a novel 40 mg DHEC tablet (Almirid® 40 mg – test T) and an established 20 mg DHEC tablet (Almirid® 20 mg – reference R). The trial was conducted according to a randomised, controlled, open, within-subject cross-over design; steady-state was established by means of a stepwise up-titration from 5 to 40 mg b.i.d. from day D01 to D19; investigational treatments (40 mg DHEC b.i.d. by means of formulation R and T) were administered on day D20 and D21 according to a randomised, period-balanced within-subject cross-over; treatment with DHEC was down-titrated in stepwise fashion from day D22 to D34.
Morning doses of 2 × 20 mg DHEC (reference) yielded a fast and relatively short lasting peak with a geometric mean Cmax of 2157 pg/mL (CV: 0.978) after a median tmax of 1.00 h. Cmin throughout the first 12 h was on average 189 pg/mL (CV: 0.908). There was a quite distinct diurnal effect: evening doses of 2 × 20 mg DHEC (treatment R), yielded a relatively lower exposure with geometric mean Cmax-, Cav- and Cmin-values of 800 pg/mL (CV: 0.870), 389 pg/mL (0.813) and 177 pg/mL (CV: 0.942). In contrast, there was relatively little within-subject distinction between the two formulations: for the day profile after the morning dose, the estimated ratios of the true means (µT:µR) for Cmax, Cmin and Cav were 1.18 (90% CI: 0.96 to 1.43 – CVm: 0.394), 0.96 (90% CI: 0.86 to 1.09 – CVm: 0.230) and 1.06 (90% CI: 0.93 to 1.21 – CVm: 0.254); for the night profile after the evening dose, the estimated ratio of the true means (µT:µR) for Cmax, Cmin and Cav were 1.11 (90% CI: 0.91 to 1.35 – CVm: 0.395), 1.07 (90% CI: 0.95 to 1.20 – CVm: 0.232) and 1.07 (90% CI: 0.95 to 1.20 – CVm: 0.220). In view of important medical-ethical constraints not to expose an unreasonably high number of subjects, these findings could be accepted as a sufficient demonstration of bioequivalence.
Zusammenfassung
Bioäquivalenz einer neuen hochdosierten oralen α-Dihydroergocryptin-Formulierung
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von α-Dihydroergocryptin (DHEC, CAS 14271-05-7) wurden im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten, offenen Cross-over-Studie an 24 Parkinson-Patienten nach Verabreichung wiederholter Dosen von 40 mg DHEC (b.i.d.) in Form einer neuen 40-mg-DHEC-Tablette (Almirid® 40 mg – Test T) und einer bewährten 20-mg-DHEC-Tablette (Almirid® 20 mg - Referenz R) untersucht. Steadystate-Bedingungen wurden durch schrittweise Aufdosierung von 5 mg bis 40 mg b.i.d. von Tag 01 bis Tag 19 erreicht; die zu untersuchenden Präparate (40 mg DHEC b.i.d., jeweils Formulierung R und T) wurden an Tag 20 und Tag 21 nach einem randomisierten, perioden-balancierten Cross-over verabreicht. Von Tag 22 bis Tag 34 wurde die Dosierung dann schrittweise reduziert.
Nach Verabreichung der morgendlichen Dosis von 2 × 20 mg DHEC (Referenz) wurden schnell relativ kurz dauernde Peak-Konzentrationen mit einem geometrischen Mittelwert (Cmax) von 2157 pg/mL (CV: 0.978) und einem medianen tmax von 1.00 h erreicht.
Die Cmin-Konzentration innerhalb der ersten 12 h lag im Mittel bei 189 pg/mL (CV: 0.908). Ein sehr ausgeprägter diurnaler Effekt wurde beobachtet: die abendliche Dosis von 2 × 20 mg DHEC (treatment R), führte zu einem relativ langsamen Anstieg der Plasmakonzentration. Die geometrischen Mittelwerte für Cmax, Cav und Cmin betrugen 800 pg/mL (CV: 0.870), 389 pg/mL (0.813) bzw. 177 pg/mL (CV: 0.942). Im Gegensatz dazu wurden relativ geringe intraindividuelle Unterschiede zwischen den beiden Behandlungen festgestellt: Für das Tag-Profil nach der morgendlichen Dosis betrugen die geschätzten Quotienten der wahren Mittelwerte (µT:µR) für Cmax, Cmin und Cav jeweils 1.18 (90% CI: 0.96 bis 1.43 – CVm: 0.394), 0.96 (90% CI: 0.86 bis 1.09 – CVm: 0.230) und 1.06 (90% CI: 0.93 bis 1.21 – CVm: 0.254). Für das Nacht-Profil nach der abendlichen Dosis lagen die geschätzen Quotienten der wahren Mittelwerte (µT:µR) für Cmax, Cmin und Cav bei 1.11 (90% CI: 0.91 bis 1.35 – CVm: 0.395), 1.07 (90% CI: 0.95 bis 1.20 – CVm: 0.232) bzw. 1.07 (90% CI: 0.95 bis 1.20 – CVm: 0.220). Unter Berücksichtigung der wichtigen medizinisch-ethischen Bedenken, eine nicht angemessene, hohe Patientenzahl der Behandlung auszusetzen, können die vorliegenden Ergebnisse für den Nachweis der Bioäquivalenz als ausreichend erachtet werden.