FATP 4 beeinflusst die Palmitat induzierte Apoptose durch Veränderung des Lipidstoffwechsels

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, deren Inzidenz in wesentlichen Ländern zunimmt, ist häufig assoziiert mit Übergewicht, Diabetes mellitus und Insulinresistenz. Ihr Spektrum reicht von der reversiblen Fettleber bis hin zu akuter oder chronischer Lebererkrankung einschließlich der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis, Fibrose und Zirrhose. In ihrer Pathogenese induzieren gesättigte Fettsäuren, wie z.B. Palmitat, ER Stress und nachfolgend Apoptose. FATP 4, katalysiert als Acyl-CoA Synthetase die Aktivierung langkettiger Fettsäuren für die Lipidbiosynthese. Interessanterweise zeigten frühere Studien, dass Acyl-CoA Inhibitoren die Palmitat induzierte Apoptose hemmen. Zur Klärung der Rolle von FATP 4 in der NASH Pathogenese generierten wir eine stabile HUH–7 FATP4 +/+ und GFP +/+ Zellreihe. Im Vergleich zu GFP +/+ war in den FATP 4 +/+ Zellen eine signifikant vermehrte durch Palmitat induzierte Apoptose nachweisbar. Ein FATP 4 siRNA knockdown konnte die Apoptose signifikant hemmen. ESI/MS/MS Analysen ergaben in der FATP 4 +/+ Zellreihe eine Zunahme von Phophatidylcholin (PC). Gleichzeitig nahm die Plasmalogenkonzentration ab. Unsere Daten zeigen in den FATP 4 +/+ Zellen eine vermehrte Bildung von PC begleitet von einer verminderten Veresterung von Fettsäuren zu Plasmalogen, das in Peroxisomen synthetisiert wird. FATP 4 lenkt somit den Fettstoffwechsel in Richtung PC und weg von Plasmalogen. Beide Mechanismen tragen zur erhöhten Sensibilität gegenüber der Palmitat induzierten Apoptose bei. Die Peroxisomendysfunktion und Lipoapoptose, reguliert durch FATP 4, sind möglicherweise wichtig in der NASH Pathogenese, da insbesondere im Serum von NASH-Patienten erniedrigte Plasmalogenkonzentrationen nachgewiesen werden konnten.

Apoptose - FATP 4 - Lipidstoffwechsel