Geschlechtsspezifische Regulierung des Detoxifikations-Stoffwechsels: der Estrogen Receptor alpha reguliert die transkriptionelle Regulation von UDP-Glukuronosyltransferasen

UDP-Glukuronosyltranferasen (UGT) detoxifizieren Pharmaka, Karzinogene und Steroidhormone. Kaffee wurde als potenter UGT-Induktor (Kalthoff et al. Gastroenterology, 2010) in vitro und in vivo im humanisierten tgUGT1A-Mausmodell identifiziert. Im Gegensatz zu Leber und Magen wurden UGTs in Jejunum und Kolon ausschließlich in männlichen, nicht aber in weiblichen Tieren induziert. Ziel war es, die Grundlagen der geschlechtsspezifischen Stoffwechselregulation zu identifizieren.UGT1A-Promotoren wurden mittels Luciferase-Assays und Kotransfektion von Estrogen Receptor alpha (ESR1) in Kyse70(ESR1-negativ)- und SW403-Zellen (ESR1 positiv) charakterisiert. TgUGT1A-Mäuse wurden mit Tamoxifen vorbehandelt und mit standardisierten Kaffeelösungen (oral) induziert. UGT1A-mRNA Expression wurde mittels TaqMan analysiert.In Kyse70-Zellen waren alle UGT1A-Promotoren durch Kaffee induzierbar (5–10fach). Diese Induktion wurde durch Kotransfektion von ESR1 signifikant verringert. In SW403-Zellen war eine Kaffeeinduktion nur bei gleichzeitiger Tamoxifenbehandlung detektierbar. Auch in Jejunum und Colon von weiblichen tgUGT1A-Mäusen wurden UGTs ausschließlich nach nach Tamoxifen-Vorbehandlung durch Kaffee induziert. Dabei ergab sich eine 2–7-fache Induktion von UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A6 im Jejunum und eine 4–9-fache Induktion im Kolon.Kaffee aktiviert geschlechtsspezifisch die humane UGT1A-Transkription in vitro und in vivo, was sich gewebespezifisch im Jejunum und Kolon aber nicht in der Leber zeigt. ESR1 wurde als permissiver Faktor dieser Regulation identifiziert. Die Gegenwart von ESR1 reduziert die transkriptionelle Aktivierung von UGT1A-Genen in vitro, was durch Tamoxifen-Behandlung sowohl in vitro als auch in vivo aufgehoben werden kann. Diese Ergebnisse identifizieren eine biochemische Grundlage wie der Hormonstatus einen direkten Einfluss auf die Detoxifikation hat und identifiziert einen bislang unterschätzten Faktor für die Geschlechtsspezifität in der Pharmakatherapie.