Veränderte Fettverteilung und Infertilität bei weiblichen, hepatozyten-spezifischen Smo-KO Mäusen: Folge einer inversen Regulation von Cyp17a1 und 3ßHSD mit Bildung von Dihydroepiandrosteron

Hintergrund: Morphogene spielen in der metabolischen Hömöostase der Leber eine zentrale Rolle (1,2). Da der Hh Signalweg, evolutionär konserviert, eng mit der Kontrolle des Körperfetts verbunden ist (3,4), versuchen wir, den Einfluss des Hh Signalwegs auf den Lipidmetabolismus in der Leber aufzuklären. Bei pränataler Unterbrechung des Hh Signalwegs zeigte sich ein unerwarteter systemischer Effekt auf die Fettverteilung und Fertilität der weiblichen Versuchstiere, dessen mögliche Ursachen näher untersucht wurden. Methoden: Wir generierten ein hepatozyten-spezifisches Knockout Mausmodell für Smoothened (Smo), ein wichtiges Transduktorprotein des Hh Signalweges. Nach pränataler Aktivierung der Cre-Rekombinase mit Beginn der Albumin-Alfafetoprotein-Expression, konnte ein vollständiger KO von Smo erzielt werden. Nicht-transgene Geschwister dienten als Kontrollen. Veränderungen der Fertilität bzw. der Geschlechtsorgane und der Leber von weiblichen Mäusen wurden mittels histologischer und molekularbiologischer Methoden untersucht, die Verteilung des Fettgewebes mittels MRT und Quantifizierung der einzelnen Fettgewebsklassen charakterisiert. Ergebnisse: Die hepatozyten-spezifische Deletion von Smo führte in den weiblichen Mäusen nach 12 Wochen zum Fehlen von Gelbkörpern im Ovar, von zyklischen Schleimhautveränderungen im Genitaltrakt und zur Infertilität. Parallel dazu kam es zu einer signifikanten Zunahme insbesondere des viszeralen Fettgewebes. Eine unspezifische Verminderung von Smo im Fettgewebe und Ovar konnte ausgeschlossen werden. Molekularbiologische Befunde in Hepatozyten zeigten eine starke Zunahme der Expression von Cyp11a1 und Cyp17a1 und einen Verlust von 3ßHSD, was eine Androgenisierung mit Erhöhung von DHEA im Serum zur Folge zu haben scheint. Schlussfolgerung: Die Störung des Hh Signalwegs in der Leber hat systemische Auswirkungen in der Art einer hyperandrogenenämischen Ovarialinsuffizienz, wie sie u.a. beim polycystischen Ovarsyndrom zu finden ist.

Literatur: 1. Gebhardt & Hovhannisyan, Dev Dyn., 239, 45-55, (2010) 2. Chafey et al., Proteomics, 9, 3889-3900 (2009). 3. Suh et al., Cell Metab. 3, 25-34, (2006) 4. Pospisillik et al., Cell 140, 148-160, (2010)

Fettverteilung - Hedgehog Signalweg - Infertilität