Adipositas – persönlichkeitsabhängig oder molekular determiniert?

Der Hypothalamus ist das höchste neuronale Zentrum für die Regulation von Homöostase-Mechanismen. Er kontrolliert sämtliche lebenswichtigen Homöostasesysteme wie circadiane Rhythmik, Schlaf, Wasserhaushalt, Temperaturregulation, Sexualverhalten und nicht zuletzt die Nahrungsaufnahme. Der Hypothalamus ist im Vergleich zum gesamten Gehirn winzig (4g von 1300g) und macht nur etwa 0,3% des Gesamtvolumens aus. Er gehört zum Diencephalon, erstreckt sich von der Hirnbasis nach oben bis zum Sulcus hypothalamicus und bildet so den unteren Bereich der Seitenwand des 3. Ventrikels. Rostrocaudal reicht er vom Chiasma opticum bis zu den Corpora mammillaria, die er mit einschließt. Über das Infundibulum ist er mit der Hypophyse verbunden.

Der wichtigste hypothalamische Kern für die Regulation der Nahrungsaufnahme ist der Nkl. arcuatus (beim Menschen infundibularis), der basal direkt über dem Infundibulum liegt. Dort liegen die beiden Gruppen von Nervenzellen, die über Ja und Nein der Nahrungsaufnahme entscheiden. Die eine Gruppe exprimiert das Neuropeptid NPY, ein starker Auslöser der Nahrungsaufnahme im Gehirn. Die andere Gruppe enthält das Proopiomelanocortin (POMC), das die Nahrunsaufnahme hemmt. Beide Neurone inhibieren sich gegenseitig. Bei normalem Glukose-Spiegel wird das POMC Neuron über KATP-Kanäle stärker erregt, sodass seine Aktivität die des NPY-Neurons überwiegt. Bei normalem Blutzucker ist daher die Nahrungsaufnahme gehemmt. Sinkt der Glukose-Spiegel im Blut, dann überwiegt das NPY-Neuron, und es entsteht ein Drang zur Nahrungsaufnahme. Dazu ist die Aktivierung des Orexin-Neurons erforderlich, das dann über den Nkl. solitarius und den N. vagus die Magen-Darm-Aktivität anregt.

Dieses zentrale System wird über periphere Neuropeptide rückgekoppelt. Am bekanntesten ist dabei das Leptin, ein Hormon das von Fettzellen gebildet wird und im Gehirn das NPY-System hemmt. Dieser Effekt wirkt langfristig, für Wochen und Monate. Er sorgt dafür, dass wir nach Wochen mühsamen Fastens anschließend leider sehr schnell unser Ausgangsgewicht wieder erreicht haben. Synergistisch wirkt Insulin, allerdings kurzfristig, von Mahlzeit zu Mahlzeit. Ebenfalls kurzfristig, aber sehr dominant ist der Effekt des Ghrelins. Dieses Neuropeptid wird in der erschlafften Magenwand gebildet und löst im Gehirn ein starkes Hungergefühl aus. Bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom liegt der Ghrelin-Spiegel ständig etwa 30-mal über dem von Gesunden. Dadurch leiden diese Kinder ständig an unbezähmbarem Hunger, stopfen sich alles Essbare aus Hundenäpfen oder Papierkörben in den Mund und sind dementsprechend adipös. Die bei Hunger durch Ghrelin ausgelöste Nahrungsaufnahme wird, wenn der Nahrungsbrei nach der Mahlzeit im Dünndarm angekommen ist, durch die Freisetzung von Cholezystokinin (CCK) über die Aktivierung von Vagusfasern beendet.

Weitere Spieler in diesen Systemen sind peripher das Neuropeptid PYY3–36 und das Lipid Oleylethanolamid, die beide die Sättigungsphase verlängern. Zentral sind das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), das Melanin-Concentrating-Hormon (MCH) von Bedeutung. Zusätzlich beteiligt ist eine ganze Reihe weiterer Mediatoren (steigernd: Agouti-related Protein (AGRP), Galanin, Prolaktin, FMRF-amid, Anandamid, Cortisol; hemmend: Cocain/Amphetamin-regulated Transkript (CART), Peptid YY, Bombesin, Neurotensin, Amylin, CNTF etc), deren genaue Wirkmechanismen im Augenblick noch unklar sind. Bei einigen dieser Regulatoren und Mediatoren sind Gendefekte bekannt, die jedoch nicht immer mit Adipositas einhergehen. Bedeutsamer jedoch scheinen Polymorphismen zu sein. Von einem Polymorphismus spricht man, wenn ein Allel eines Gens in der Bevölkerung in verschiedenen Variationen vorkommt. Das kann der Austausch einer einzigen Base (single-nucleotide-polymorphsim, SNP) mit oder ohne Veränderung der dazugehörigen Aminosäuresequenz sein. Ein singuläres SNP ist an Einzelpersonen häufig ohne auffälligen Effekt. Kombination mehrerer SNPs bei einer einzelnen Person kann aber die „Veranlagung“ zur Adipositas mit sich bringen, die sich dann durch soziale oder Umwelt-Einflüsse manifestiert.

Die Aufnahme von Nahrung in der Hunger-Situation ist mit einem ausgeprägten hedonischen Gefühl (Lustgefühl) verbunden, das über eine erhöhte Dopamin-Konzentration im Nkl. accumbens hervorgerufen wird. Dazu wird dieser durch die perfornikalen MCH/Orexin Neurone über die Nahrungsaufnahme informiert. Tatsächlich isst man nur, um dieses Lustgefühl zu bekommen, die Stillung des Hungers ist der beabsichtigte biologische Effekt. Ein Ausfall des Reward-Systems führt bei genetisch veränderten Tieren zum Tod durch Verhungern begründet durch das Desinteresse an der Nahrungsaufnahme.

Diese Prinzipien sind dann noch von psychologischen Effekten überlagert. Ratten, die im Hungerzustand appetitliches Futter in Kombination mit einem akustischen Reiz erhalten, fressen auch dann noch, wenn sie satt sind, das Futter aber in Kombination mit dem bekannten Reiz (Appetit-Konditionierung) angeboten wird. Auf den Menschen übertragen bedeutet das, dass Hamburger bei großem Hunger toll schmecken, man aber auch im gesättigten Zustand durch eine plakative Werbung angeregt wird noch mehr zu essen. In der Zusammenfassung steht das Staunen über ein unglaublich komplexes System der geregelten Nahrungsaufnahme im Vordergrund. Selbstverständlich ist so ein kompliziertes System fehleranfällig, und die meisten dieser Fehler führen zur gesteigerten Nahrungsaufnahme. Ist die Adipositas daher molekular determiniert? Oder ist sogar die Persönlichkeit molekular determiniert? Die Auseinandersetzung mit diesen an der Grenze zur Philosophie liegenden Fragen bleibe dem Leser überlassen.

Literaturempfehlung

• Baatar D, Patel K, Taub DD: The effects of ghrelin on inflammation and the immune system. Mol Cell Endocrinol 2011; 340: 44–58.

• Choquet H, Meyre D: Genomic insights into early-onset obesity. Genome Med 2010; 2: 36–48.

• Görtzen A, Veh RW: Adipositas – Eine Einführung in molekulare Mechanismen. Dtsch Ärztebl 2007; 104: A1166–1171.

• Denver RJ, Bonett RM, Boorse GC: Evolution of leptin structure and function. Neuroendocrinology 2011; 94:21–38.

• Garaulet M, Ordovás JM, Madrid JA: The chronobiology, etiology and pathophysiology of obesity. Int J Obes (Lond) 2010; 34:1667–1683.

• Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, Carraro V, Tost J, Letteron P, Chen P, Jockers R, Launay JM, Mallet J, Fafournoux P: Perinatal undernutrition affects the methylation and expression of the leptin gene in adults: implication for the understanding of metabolic syndrome. FASEB J 2011. [Epub ahead of print].