Unterschiede in der RAS-Komponenten Expression zwischen AT1a-/– und WT-Mäusen bei der Leberfibrose

Hintergrund: Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt eine wichtige Rolle in der Fibrogenese. Der profibrotische AT1-Rezeptor und der antifibrotische Mas-Rezeptor sind maßgeblich daran beteiligt. Die rezeptorabhängige Veränderung der Ligandenkaskade ist schlecht untersucht. Wir untersuchten daher die RAS-Komponenten stromaufwärts der Rezeptoren in AT1-/–Mäusen und verglichen sie mit Wildtypen (WT) bei der Leberfibrose.

Methoden: Durch CCL4-Intoxikation für vier Wochen wurde die Leberfibrose in AT1a-/– und WT-Mäusen induziert. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrolle. Die hepatische Transkription der RAS-Komponenten (Angiotensinogen, mas-Rezeptor, Angiotensinogen-converting enzyme (ACE), ACE2, Renin) und der Fibrosemarker Kollagen-1 wurde in der Taqman-PCR ermittelt. Weiterhin wurde die hepatische Kollagen-Akkumulation durch die enzymatische Messung von Hydroxyprolin und durch die Sirius-Rot-Färbung bestimmt.

Ergebnisse: Unbehandelte AT1a-/–Mäuse wiesen niedrigere hepatische mRNA-Spiegel von Angiotensinogen, ACE und ACE2 verglichen mit WT-Mäuse auf. Allerdings wurden keine Unterscheide in der Transkription des mas-Rezeptors und des Renins detektiert. Im Gegensatz zum WT wurde bei den Knock-Outs nach Induktion der Fibrose die Transkription der profibrotischen RAS-Komponenten nicht induziert. Interessanterweise wird die Transkription des mas-Rezeptor unabhängig vom Fibrosestatus in AT1-/–Mäusen hochreguliert. Gleichzeitig konnte eine niedrigere Kollagen-1-Transkription bei AT1a-/–Mäusen gemessen werden. Der Hydroxyprolingehalt und die Sirius-Rot-Färbung waren sowohl vor als auch nach CCl4-Intoxikation in AT1-/–Mäusen im Vergleich zum WT ebenfalls erniedrigt.

Diskussion: Das Fehlen des AT1a-Rezeptors senkt die hepatische Transkription der RAS-Komponenten, jedoch nicht die des mas-Rezeptors. Nach Fibroseinduktion wird die mas-Rezeptor-Transkription zusätzlich induziert. Dies weist auf eine mögliche AT1a-Rezeptor-unabhängige Regulation des mas-Rezeptors hin. Darüber hinaus könnte – neben dem fehlenden AT1a-Rezeptors – der Anstieg des antifibrotisch wirkenden mas-Rezeptors zusätzlich für die verzögerte Fibrogenese in AT1a-/–Mäusen verantwortlich sein.