Die pharmakologische Inhibierung von MCP-1 (CCL2) verringert während chronischer Entzündung die Makrophagen-Infiltration in die Leber und die Steatohepatitis in vivo

Hintergrund: Patienten mit einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) wie auch Mäuse mit experimenteller Steatohepatitis oder Leberfibrose zeigen erhöhte Spiegel des Chemokins Monocyte chemoattractant Protein-1 (MCP-1, CCL2) auf, dem Hauptliganden des Chemokinrezeptors CCR2. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die Leberinfiltration mit Monozyten/Makrophagen CCL2/CCR2 abhängig reguliert wird und dass die CCL2/CCR2-gesteuerte Entzündung funktionell bedeutend für die Organfibrose ist.

Methoden: Wir untersuchten die pharmakologische Hemmung von MCP-1 durch das RNA-Aptamer mNOX-E36 in zwei unterschiedlichen murinen Modellen der chronischen Leberschädigung. mNOX-E36 ist ein l-enantionmeres RNA-Oligonukleotid, dessen spezifische Struktur CCL2 (MCP-1) spezifisch und effizient bindet und inhibiert. Die Infiltration der Leber durch Immunzellen wurde durch FACS und immunhistologische Färbungen nachgewiesen.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass mNOX-E36 die Migration von murinen Monocyten in vitro sowie die Infiltration von Blutmonozyten in akut geschädigte murine Leber in vivo effektiv hemmt. Auch in Modellen chronischer Leberschädigung (Tetrachlorkohlenstoff/CCl₄-Injektionen und Methionin-Cholin defiziente/MCD-Diät) war mNOX-E36 in der Lage, die hepatische Makrophageninfiltration zu inhibieren. Passend zu geringeren intrahepatischen Makrophagen waren signifikant reduzierte Spiegel von inflammatorischen Zytokinen (TNFα, IFNγ, IL-6) in geschädigten murinen Lebern messbar. Im Modell der MCD-Diät konnte durch die Therapie mit mNOX-E36 eine geringer ausgeprägte Steatose (histologischer Score, Öl-Rot-O Färbung, hepatische Triglyceridkonzentration) erreicht werden. Die Fibroseprogression war in CCl₄- oder MCD-Diät-behandelten Tieren durch mNOX-E36 nicht signifikant beeinflusst.

Schlussfolgerung: Unsere Studienergebnisse demonstrieren eine erfolgreiche pharmakologische Hemmmung der Monozyten-/Makrophageninfiltration in chronisch geschädigte Lebern durch die Blockierung von CCL2 (MCP-1) in vivo. Die hiermit assoziierte Verbesserung der Lebersteatose eröffnet interessante neue Ansätze für die pharmakologische Therapie der Steatohepatitis.