Z Gastroenterol 2011; 49 - P441
DOI: 10.1055/s-0031-1285712

Cannabinoidrezeptor-1-Antagonismus hemmt die Entstehung der alkoholischen Leberfibrose

E Patsenker 1, M Stoll 2, G Millonig 3, T Wissniowski 2, S Mueller 3, H Seitz 3, M Ocker 4, F Stickel 5
  • 1Institut für Klinische Pharmakologie und Viszerale Forschung, Universität Bern, Bern, Switzerland
  • 2Universität Erlangen-Nürnberg, Medizinische Klinik 1, Erlangen, Germany
  • 3Krankenhaus Salem, Medizinische Klinik, Alkoholforschungslabor, Heidelberg, Germany
  • 4Institut für Chirurgische Forschung, Universität Marburg, Marburg, Germany
  • 5Universität Bern, Institut für Klinische Pharmakologie und Viszerale Forschung, Bern, Switzerland

Hintergrund: Das Endocannabinoidsystem moduliert Leberfibrose, -steatose und -entzündung. CB1- und CB2-Rezeptoren (CBR1 bzw. CBR2) sind bei Leberschäden hochreguliert und üben pro- und anti-fibrotische Effekte nach Stimulation durch Endocannabinoide bzw. exogene Cannabinoide aus. Täglicher Cannabiskonsum ist ein unabhängiger Risikofaktor der Leberfibroseprogression bei chronischer Hepatitis C; experimentelle Daten zeigen, dass dies über CBR1 vermittelt wird. Daten zur alkoholinduzierten Leberfibrose exisiteren nicht.

Methoden: Die CB1-Expression wurde in humanen Leberbiopsien von Patienten (n=30) mit alkohoholischer Lebererkrankung (ALD) mittels TaqMan-PCR und Immunhistologie (IHC) bestimmt. Hepatische Sternzellen (HSC; human und Ratte) wurden mit Azetaldehyd (AA), H2O2, 2-Arachidonoylglyzerol (2-AG), Tetrahydrocannabinol (THZ) und SR141716 (Rimonabant) einzeln oder in Kombination inkubiert. Ausserdem wurde bei CB1 Knock-out (KO) Mäusen durch Thioazetamid (TAA) und Ethanol (EtOH) eine alkoholische Fibrose induziert, und deren Schwere durch Histologie, hepatischem Hydroxyprolingehalt und Quantifizierung Fibrose-assoziierter Genexpression erfasst.

Ergebnisse: Eine positive CB1-IHC ließ sich nur bei fortgeschrittener Fibrose (F3/4) nachweisen. Bei fehlender bzw. milder Fibrose (F0-F2) zeigte sich keine oder nur schwache CB1-Immunoreaktivität. In vitro stimulierten AA, H2O2, 2-AG und THC die CB1 mRNA-Expression in HSZ. AA und 2-AG führte zusammen zu einer synergistischen Steigerung der alpha-SMA mRNA-Expression bei HSZ, während die CB1 Blockade mit Rimonabant (1–10µM) die HSZ-Proliferation und Expression von Prokollagen 1 (I), Matrixmetalloproteinase (MMP)-13 und deren Inhibitor (TIMP-1) hemmte. Parallel dazu zeigte Rimonabant (10µM) nach 24 Std. mit 90% Zelltod eine deutliche in vitro-Zytotoxizität bei HSZ. CB1 KO-Mäuse entwickelten keine oder nur leichte Fibrose während bei Wildtyp-Tieren eine komplette Leberzirrhose entstand.

Schlussfolgerung: Die alkoholische Leberfibrose wird u.a. durch den CB1-Rezeptor moduliert, der durch AA und oxidativen Stress hochreguliert wird. CB1 erscheint als ein mögliches therapeutisches Target, zumal CB1-Atagonisten zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit ohne relevantes Nebenwirkungsprofil eingesetzt wurden.