Z Gastroenterol 2011; 49 - P431
DOI: 10.1055/s-0031-1285702

Polymorphismen von HNF1alpha (hepatocyte nuclear factor 1 alpha) bei Gallensteinträgern

D Richter 1, S Harsch 1, S Hirobe-Jahn 1, A Strohmeyer 1, S Schimmel 1, EF Stange 2
  • 1Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie und Universität Tübingen, Stuttgart, Stuttgart, Germany
  • 2Robert Bosch-Krankenhaus, Stuttgart, Germany

Eine Ursache der Gallensteinentstehung kann auf genetische Dispositionen zurückgeführt werden. Der ileale Gallensäuretransporter ASBT (apical sodium-dependent bile acid transporter) ist bei Gallensteinträgerinnen signifikant erniedrigt (Bergheim, J. Lipid Res. 2006) und zeigt eine genetische Assoziation (Renner, PLoS ONE, 2009) zu Cholelithiasis. Da ASBT in der Promotorregion drei Bindestellen für den Transkriptionsfaktor HNF1alpha (hepatocyte nuclear factor 1 alpha) besitzt, können Mutationen im Gen von HNF1alpha diese Expressionsunterschiede hervorrufen. Deshalb wurde HNF1alpha einer systematischen Polymorphismenanalyse unterzogen.

Für die Polymorphismenanalyse des Gens HNF1alpha wurde die genomische DNA von 67 Gallensteinträgern und 109 Kontrollpatienten aus EDTA-Blut isoliert und mittels MALDI-TOF untersucht. Gesamt-RNA wurde aus 144 ilealen Mukosabiopsien extrahiert und die mRNA-Expression von HNF1alpha mittels LightCycler Realtime-PCR bestimmt.

Insgesamt wurden 27 SNPs in HNF1alpha detektiert. Davon waren 25 SNPs bereits in der NCBI-Datenbank registriert. 2 SNPs wurden in der 3’ UTR des Gens neu identifiziert. Nach der Unterteilung der Patienten nach Geschlecht und Gewicht sind 8 SNPs signifikant mit Cholelithiasis assoziiert: rs2255531 (OR=4,2; p=0,012), rs1169288 (OR=4,2; p=0,009), rs56348580 (OR=7,9; p=0,046), rs2259820 (OR=3,3; p=0,032), rs2244608 (OR=3,4; p=0,02); rs1169292 (OR=4,13; p=0,009), rs7310409 (OR=4,37; p=0,014) und rs1169301 (OR=3,23; p=0,032).

Der Polymorphismus rs1169288 zeigt bei homozygoten Trägern des rezessiven Allels C eine Expressionsminderung um 20% und eine geschlechtsspezifische Expressionsreduktion von HNF1alpha um 32% bei männlichen C/C-Trägern im Vergleich zu Trägern des homozygoten dominanten A-Allels. Zusätzlich weist der Genotyp C/C eine um 20% verringerte ASBT mRNA Expression auf.

Bei der Genotypisierung wurden 27 Polymorphismen im HNF1alpha Gen identifiziert, von denen 8 mit Cholelithiasis assoziiert sind. rs1169288-Träger haben nicht nur ein signifikant erhöhtes Risiko an Gallensteinen zu erkranken sondern weisen auch eine niedrigere HNF1alpha- und ASBT-mRNA Expression auf. Demnach könnte diese genetische Variante von HNF1alpha bei Cholelithiasis eine entscheidende Rolle spielen.