Hepatozyten-spezifische Deletion von cFLIP verstärkt die Leberschädigung durch Streptozotocin-induzierten Diabetes

Hintergrund: Chronische Lebererkrankungen können bei Vorliegen eines Diabetes mellitus in Ihrem Verlauf negativ beeinflusst werden. Insulinresistenz trägt auch wesentlich zur Entstehung der nicht-alkoholischen Fettleber und der erhöhten Inzidenz von HCCs bei Patienten mit Zirrhose bei. Wir konnten zeigen, dass die Deletion des Capsase-8 Homologs cFLIP Leberschäden durch Aktivierung von Apoptosesignalwegen verstärkt. Um den Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und Leberschädigung zu untersuchen, haben wir Wildtyp und Mäuse mit Leber-spezifischer Deletion von cFLIP (flip^-/- ) mit Streptozotocin (STZ) behandelt.

Methoden: Die Leber-spezifische Deletion von cFLIP wurde durch Einsatz des Cre/loxP Systems unter Kontrolle eines Albumin-spezifischen Promoters erreicht. Wildtyp und flip^-/- Mäuse wurden über 5 Tage mit STZ behandelt und die Entstehung des autoimmun-vermittelten Diabetes sowie die Leberschädigung über insgesamt 21 Tage untersucht.

Ergebnisse: Unabhängig vom unterliegend Genotyp kann es zur Entwicklung eines Diabetes mit Hyperglykämie. In flip^-/- Tieren zeigte sich im Vergleich zum Wildtyp jedoch eine fast vierfach erhöhte Lebeschädigung (ALT_Tag14: 479 vs. 122 U/L, p<0,005). Zusätzlich kam es zu einer verstärkten Aktivierung von Caspase 3 und TUNEL positiven Zellen. Der Leberschädigung und Caspasen Aktivierung konnte durch die Gabe von Insulin abgeschwächt werden. Zusätzlich zeigte sich in den flip^-/- Mäusen eine verstärkte Phosphorylierung der MAPK JNK.

Zusammenfassung: Die Deletion von cFLIP in Mäusen verstärkt die im Rahmen des STZ-induzierten autoimmunen Diabetes auftreten Leberschädigung mit Aktivierung von Caspasen. Die gesteigerte Sensitivität gegenüber Apoptosesignalen könnte ursächlich zum schweren Verlauf von Lebererkrankungen bei Diabetikern beitragen.