Chemoimmuntherapie des Pankreaskarzinoms mit bifunktioneller siRNA gegen TGFβ1

Das Pankreaskarzinom ist eine äußerst aggressive Krebserkrankung, die mit einer 5- Jahresüberlebensrate von nur 4% eine extrem schlechte Prognose für die betroffenen Patienten aufweist. Die Chemotherapie mit dem Cytidinanalogon Gemcitabin (Gem) ist trotz geringer Wirksamkeit bezüglich des Überlebens derzeit Standardtherapie. In einem vorherigen Projekt konnten wir die zytosolische Helikase retinoic acid-inducible gene I (RIG-I) als Zielstruktur für die Therapie des Pankreaskarzinoms identifizieren. RIG-I ist ein zytoplasmatischer Rezeptor für virale RNA, der 5'-Triphosphat-modifizierte RNA erkennt und in Zielzellen eine Typ 1-Interferon getragene Immunantwort sowie Apoptose auslöst. Als synthetischen Liganden von RIG-I entwickelten wir eine bifunktionelle 5'-Triphosphat-modifzierte siRNA gegen das immunsuppressive Molekül TGFβ₁ (ppp-TGFb), die gene silencing mit RIG-I-Aktivierung in einem Molekül vereint und im orthotopen Panc02 Maustumormodell potente antitumorale Effekte vermittelt. In diesem Projekt untersuchten wir eine Kombinationstherapie mit Gem (Chemoimmuntherapie). Durch Kombination mit Gem fand sich eine deutlich verbesserte Apoptoseinduktion bei Panc02 Tumorzellen. Dieser Effekt war für 5-FU oder Oxaliplatin nicht zu beobachten. Expressionsanalysen auf mRNA- und Proteinebene zeigten, dass durch Gem die pro-apoptotischen Moleküle Puma und Noxa hochreguliert wurden, die in der RIG-I-vermittelten Apoptose eine zentrale Rolle spielen. Der gleiche Effekt fand sich auch in humanen Gem-sensitiven Pankreaskarzinomlinien wie z.B. SUIT-007. Hingegen reagierte die bekanntermaßen Gem-resistente Zelllinie PANC-1 nicht mit einer Hochregulation von Puma und Noxa. Die Effektivität der Chemoimmuntherapie wurde in vivo im Panc02 Maustumormodell bestätigt.

Unsere Daten zeigen, dass eine Chemoimmuntherapie mit bifunktioneller siRNA gegen TGFβ₁ und Gemcitabin synergistische Effekte erzielt und somit eine innovative Therapie des Pankreaskarzinoms darstellt.