MDA-5 als Zielstruktur für die Immuntherapie des Pankreaskarzinoms

Spätes Auftreten von Symptomen, frühe Metastasierung und Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie bedingen die extrem schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms. Die Identifizierung neuer molekularer Targets und Therapieformen sind daher dringend notwendig.

Das angeborene Immunsystem verfügt über Mustererkennungsrezeptoren (PRR) für eine Vielfalt an Pathogenen bakterieller und viraler Herkunft. Zu diesen PRR gehören die zytosolischen RIG-I-like Helikasen RIG-I und differentiation-associated gene 5 (MDA5), die eine wichtige Rolle in der Erkennung viraler Nukleinsäuren und somit der Abwehr von Virusinfektionen spielen. Poly(I:C) ist ein synthetisches Analogon doppelsträngiger RNA und führt zur Aktivierung von MDA-5. Durch den therapeutischen Einsatz kann eine Virusinfektion imitiert und somit eine Immunantwort provoziert werden, die für die Behandlung von Tumoren eingesetzt werden kann.

Mittels qRT-PCR und Western Blot untersuchten wir die Expression von MDA-5 in humanen und murinen Pankreaskarzinomzelllinien. In allen Linien konnte eine MDA-5 Expression nachgewiesen werden, die durch eine Behandlung mit Typ I Interferon stimulierbar war. Behandlung der Tumorzellen mit dem MDA-5-Liganden Poly(I:C) führte zu einer erhöhten Expression von MHC-I Molekülen und zur Sekretion von IFN-β und CXCL10 (IP-10). Ferner fand sich eine ausgeprägte Caspase-9-vermittelte Apoptoseinduktion. Die Spezifität dieser Effekte konnte durch siRNA gegen MDA-5 sowie in Tumorzellen, die in MDA-5-defizienten Mäusen generiert wurden, bestätigt werden. Durch eine adjuvante Interferonbehandlung konnte die Wirksamkeit dieser Therapie noch gesteigert werden.

MDA-5 stellt somit eine vielversprechende Zielstruktur für die Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Effekte einer systemischen Therapie mit Poly(I:C) auf Pankreastumore in Xenograft und syngenen Mausmodellen sind Gegenstand aktueller Untersuchungen.