Z Gastroenterol 2011; 49 - P309
DOI: 10.1055/s-0031-1285580

Verlust von E-Cadherin führt zur Beschleunigung der Hepatokarzinogenese im Mausmodell

F Hiltwein 1, J Grill 1, T Longerich 2, E Wolf 3, MR Schneider 3, FT Kolligs 1
  • 1Medizinische Klinik II, Klinikum der Universität München, München, Germany
  • 2Institut für Pathologie, Universität Heidelberg, Heidelberg, Germany
  • 3Institut für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie, Universität München, München, Germany

Einleitung: E-Cadherin ist ein Kalzium-abhängiges Zell-Zell-Adhäsionsmolekül und bekannter Invasionssuppressor. Im Rahmen der humanen und der murinen Hepatokarzinogenese geht die Expression von E-Cadherin regelmäßig verloren. Die Bedeutung des E-Cadherinverlustes im hepatozellulären Karzinom (HCC) ist bisher nicht gut verstanden.

Ziele: Untersuchung der Rolle des E-Cadherin-Verlustes für die Initiation und Progression des HCC.

Methodik: Zur konditionalen Deletion des CDH1-Gens ausschließlich in Hepatozyten wurden Mäuse, die gefloxte CDH1-Allele tragen (CDH1fl/fl), in einen leberspezifisch Cre-exprimierenden Hintergrund (Albumin-Cre) gekreuzt. Im Alter von 15 Tagen erfolgte in einer Mausgruppe eine Injektion des Karzinogens Diethylnitrosamine (DEN).

Ergebnis: Die E-Cadherin-Expression war in Knockout (KO) im Vergleich zu Wildtyp (WT) Mäusen fast vollständig ausgeschaltet. In den Mäusen ohne DEN-Behandlung war bis zum Alter von 12 Monaten weder in 14 KO noch in 16 WT Mäusen spontane Lebertumorentwicklung nachweisbar. DEN behandelte Gruppe: Die Gewichtsentwicklung der KO Mäuse war geringgradig verlangsamt im Vergleich zu gleich behandelten WT Mäusen. Im Alter von 8 Monaten wiesen die KO Mäuse ein signifikant höheres absolutes (p<0,05) und relatives (p<0,01) Lebergewicht auf. Im Alter von 4 Monaten konnten bei KO Mäusen makroskopisch die ersten Tumorknoten an der Leberoberfläche identifiziert werden, während WT Mäuse noch keine Läsionen zeigten. 8 Monate alte KO Mäuse hatten mehr makroskopisch identifizierbare tumoröse Läsionen (bei 15 KO vs. 13 WT: 147 vs. 71 Läsionen; im Mittel also 9,8 vs. 5,5; p<0,05). Insbesondere war die Anzahl an Tumoren >5mm deutlich erhöht (p<0,01). Bei 15 KO Mäusen fanden sich 42 Tumoren <2mm, 59 Tumoren mit 2 bis 5mm und 46 Tumoren >5mm. Bei13 altersgleichen Kontrollmäusen fanden sich 45 Tumoren <2mm, 25 Tumoren der Größe 2–5mm und 1 Tumor >5mm. Das Vorliegen von HCCs wurde histologisch bestätigt.

Schlussfolgerung: Verlust der E-Cadherin-Expression in der Leber führt nicht zur Initiierung der Karzinogenese. Der frühzeitige Verlust der Expression von E-Cadherin resultiert aber in einer Beschleunigung der DEN-induzierten Karzinogenese. Somit unterdrückt E-Cadherin die Progression des hepatozellulären Karzinoms im DEN-Mausmodell.