Z Gastroenterol 2011; 49 - P252
DOI: 10.1055/s-0031-1285523

Omeprazole inhibits proliferation and modulates autophagy in pancreatic cancer cells

A Udelnow 1, K Landfester 2, P Walther 3, U Knippschild 4, D Henne-Bruns 4, P Würl 4
  • 1St. Franziskus Hospital, Chirurgie, Flensburg, Germany
  • 2Max Planck Institute of Biochemistry, Mainz, Germany
  • 3Universität Ulm, Elektronenmikroskopie, Ulm, Germany
  • 4Universitätsklinikum Ulm, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Ulm, Germany

Einleitung: Der weltweit zur Behandlung der gastrischen Hyperazidität etablierte Protonenpumpeninhibitor Omeprazol (OMP) wurde kürzlich als Resistenzmodulator für Tumorzellen beschrieben, die molekularen Mechanismen dafür sind jedoch nach wie vor nicht eindeutig bekannt.

Ziele: Da das Pankreaskarzinom als resistent gegen Chemotherapie gilt, war unser Ziel, die pharmakodynamischen, morphologischen und biochemischen Effekte von OMP auf Pankreaskarzinom-Zellinien und die Wechselwirkungen mit Zytostatika zu untersuchen.

Methodik: Dosis-Wirkungs-Kurven (DWK) von OMP, 5-Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabine (GEM) wurden für die Pankreaskarzinomzellinien MiaPaCa-2, ASPC-1, Colo357, PancTu-1, Panc1 und Panc89 erstellt. Elektronenmikroskopie (EM), Acridine Orange Fluoreszenz – Mikroskopie (AO), Proton NMR-Spektroskopie (NMR), Zellfraktionierung und Expresssionsanalysen der Zellinien ASPC-1 und MiaPaCa-2 mittels Westernblot-Analyse und mRNA – Quantifizierung wurden durchgeführt.

Ergebnis: Die DWK zeigten eine Proliferationsinhibition im nichttoxischen Konzentrationsbereich für alle verwendeten Zellinien und eine Resistenzmodulation für 5-FU. Im quantitativen Vergleich der AO-Fluoreszenz-Mikroskopie konnte keine spezifische vATPase-Hemmung nachgewiesen werden. Jedoch zeigten EM, NMR-Spektroskopie und LC3-Western Blot Assay der Zellinien ASPC-1 und MiaPaCa-2 eine deutliche Zunahme der autophagischen Aktivität und des programmierten Zelltods. OMP konnte spektroskopisch intrazellulär identifiziert werden. Bei Zellfraktionierungs-Analysen beobachteten wir keine Akkumulation in Lysosomen, jedoch Veränderungen des lysosomalen Transportsystems und der autophagosomal-lysosomalen Fusion. Die weiterführenden Genexpressionsanalysen ergaben eine Induktion der mdr-1- sowie eine down-Regulation der survivin-mRNA (ASPC-1) durch OMP sowie eine Upregulation der vATPase (MiaPaCa-2) durch OMP+5-FU.

Schlussfolgerung: Der durch OMP bewirkte und mit Autophagie-Induktion und -Modulation assoziierte programmierte Zelltod kann zu einer Umgehung der konstitutiven Apoptose- und Chemotherapieresistenz pankreatischer Tumorzellen führen. Da OMP ein etabliertes Medikament darstellt, kann dieser Wirkungsmechanismus zur Entwicklung neuer Konzepte der Behandlung des Pankreaskarzinoms führen.