Z Gastroenterol 2011; 49 - P166
DOI: 10.1055/s-0031-1285438

Verstärkung von Tumorentstehung und Progress durch transiente Telomerdysfunktion in Telomerase-profizienten Mäusen

D Hartmann 1, 2, Y Begus-Nahrmann 1, A Lechel 1, P Schirmacher 3, HW Lee 4, KL Rudolph 1
  • 1Institut für Molekulare Medizin und Max-Planck-Forschungsgruppe für Stammzellalterung, Universität Ulm, Ulm, Germany
  • 2Chirurgische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München, München, Germany
  • 3Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Germany
  • 4Department of Biochemistry, Yonsei University, Seoul, Korea, Republic of

Hintergrund und Ziele: Bei der Krebsentstehung spielen Telomere eine divergente Rolle. Dies legen Studien im Menschen und im Mausmodell nahe. Bedingt durch Telomerdysfunktion kommt es einerseits zu einer verstärkten Tumorinzidenz, andererseits ist die Reaktivierung der Telomerase zur Stabilisierung des Genoms initiierter Tumorzellen von Bedeutung. Diese Erkenntnisse führten zu dem Konzept der Telomerdysfunktion-Telomerasereaktivierungs-Sequenz bei der Karzinogenese. Da die bisher untersuchten Mausmodelle entweder keine dysfunktionellen Telomere aufwiesen oder nicht in der Lage waren, Telomerase zu reaktivieren, konnte dieses Konzept noch nicht mithilfe von in vivo-Modellen bewiesen werden.

Methoden: In der vorliegenden Arbeit analysierten wir den EInfluss transienter Telomerdysfunktion auf die Karzinogen-induzierte Hepatokarzinogenese in einem neuartigen Mausmodell. Durch die Expression eines induzierbaren Transgens einer dominant-negativen Version von TRF2 (TRF2ΔBΔM) gelang es uns, einen Zustand transienter Telomerdysfunktion in der Mausleber hervorzurufen.

Ergebnisse: Die Auslösung einer transienten Telomerdysfunktion in frühen, prä-tumorösen Stadien nach Karzinogenbehandlung führte sowohl zu einer signifikant erhöhten Tumorneubildung (mikroskopische Tumorfoci) als auch zu einer signifikant vermehrten Entstehung makroskopischer Hepatozellulärer Karzinome (HCC). Makroskopische HCCs, die das Stadium der transienten Telomerdysfunktion durchschritten hatten, zeigten eine verstärkte Zellproliferation, verkürzte Telomere und erhöhte Inzidenzen für chromosomale Gewinne und Verluste im Vergleich zu Kontroll-HCCs, die nicht das Stadium der transienten Telomerfunktion durchschritten hatten.

Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen erstmals, dass transiente Telomerdysfunktion in Telomerase-profizienten Mäusen die Tumorentstehung und den Progress von HCCs verstärkt.