Z Gastroenterol 2011; 49 - P152
DOI: 10.1055/s-0031-1285424

TH2 Zytokine wie IL-4 und IL-13 beeinträchtigen die Barrierefunktion und die Wundheilung humaner biliärer Epithelzellen (BECs)

T Müller 1, A Hurtado Pico 1, A Fischer 1, E Schott 1, B Wiedenmann 1, T Berg 2
  • 1Medizinische Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
  • 2Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Germany

Hintergrund: Neuere Studien weisen auf eine mögliche Beteiligung typischer TH2 Zytokine wie IL-4 und IL-13 bei der Pathogenese der IgG4-assoziierten Cholangitis (IAC) hin, die sich klinisch und in ihrem Ansprechen auf Steroide von der „klassischen„ primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) unterscheidet. Wir untersuchten den Einfluss dieser Zytokine auf die Barrierefunktion und die Wundheilung primärer humaner BECs sowie humaner Cholangiokarzinomzellen (CCCs).

Methoden: Der Einfluss der TH2 Zytokine auf die BEC Barrierefunktion wurde anhand der transepithelialen Resistenz (TER) und des parazellulären Dextran Flux (4kDa) bestimmt. Relevante Tight junction (TJ) Proteine in nativen und TH2 Zytokin-stimulierten BECs wurden mittels PCR, Immunfluoreszenz und Western blotting charakterisiert. Zudem wurde der Wundverschluss in BEC Monolayern unter dem Einfluss von TH2 Zytokinen untersucht.

Ergebnisse: Primäre humane BECs und CCCs formten dichte Monolayer und entwickelten einen polarisierten und differenzierten Zustand. Primäre BECs erzielten TER Werte von circa 600–800 Ohm/cm2. Humane CCCs erreichten bis zu 6000 Ohm/cm2. Die basolaterale – aber nicht die apikale – Applikation von IL-13 reduzierte die TER in BECs um bis 40%. IL-4 reduzierte die TER um bis zu 30%. Beide Zytokine steigerten den parazellulären Dextran Flux um bis zu 40%. Die Applikation von IL-5 zeigte keine vergleichbaren Effekte, möglicherweise aufgrund der vergleichsweise niedrigen IL-5 Rezeptorexpression in BECs. Die Effekte der TH2 Zytokine waren zeit- und konzentrations-abhängig und beruhten nicht auf einer Beeinträchtigung der BEC Vitalität. Vielmehr zeigte sich eine deutlich gesteigerte Expression von Claudin-2 in TH2 Zytokin-stimulierten BECs, welches unter anderem in intestinalen Epithelzellen mit einer vermehrten Porenbildung und einer damit einhergehenden Störung der Barrierefunktion assoziiert worden ist. Die BEC Wundheilung war unter dem Einfluss von IL-13 ebenfalls deutlich beeinträchtigt.

Schlussfolgerung: TH2 Zytokine beinträchtigen die Barrierefunktion und die Wundheilung humaner BECs. Die konsekutiv erhöhte Permeabilität für Galle und darin enthaltene intestinale „pathogen associated molecular patterns„ (PAMPs) könnte zur chronischen Entzündungsreaktion bei der IAC beitragen.