Kolorektale Karzinome (KRK) haben eine multifaktorielle Genese. So tragen zahlreiche
Veränderungen in verschiedenen Signalwegen, in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen
zur Tumorentstehung bei. Mitglieder der CK1-Familie regulieren durch Phosphorylierung
regulatorischer Schlüsselproteine eine Vielzahl zellulärer Prozesse. Daher können
sowohl Mutationen in der kodierenden Region von CK1δ, als auch Veränderungen in der
Expression und Aktivität zur Tumorgenese und Tumorproliferation beitragen.
Zunächst konnte gezeigt werden, dass die Expression und Aktivität von CK1δ in kolorektalen
Zelllinie HT29 im Vergleich zu den beiden kolorektalen Zelllinien SW480 und SW620
verändert war. Sequenzanalysen führten zum Nachweis einer Mutation in der kodierenden
Region von CK1d in HT29 Zellen. Zudem wurde der Einfluss von CK1δ spezifischen Inhibitoren
auf das Wachstum koloraktaler Tumorzelllinien mittels MTT Assays und FACS-Analysen
untersucht. Eine Behandlung aller drei Zelllinien mit CK1 spezifischer Inhibitoren
(IC261 und RN4267) führte zu einer Zelllinien-spezifischen und Dosis-abhängigen Inhibition
aller drei Zelllinien.
Mittels immunhistochemischer Analysen konnte eine veränderte Expression von CK1δ und
ε in Adenomen und in kolorektalen Karzinomen im Vergleich zum Normalgewebe nachgewiesen
werden. Zudem konnten im Tumorgewebe von kolorektalen Tumoren mehrere Mutationen identifiziert
werden. Quantitativen Genexpressionsanalysen ergaben eine Korrelation zwischen der
Expression von CK1δ und ε im Tumor- und Normalgewebe und dem Überleben von Patienten.
Unsere Ergebnisse verdeutlichen sowohl das Potential von CK1 spezifischen Inhibitoren
für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte zur Therapie kolorektaler Karzinome,
als auch die Bedeutung einer veränderten Expression von CK1δ für die Karzinogenese
kolorektaler Tumoren.
