Identifizierung differentiell exprimierter G-Protein gekoppelter Rezeptoren beim kolorektalen Karzinom, die an der Regulation des EGFR-Signalwegs beteiligt sind

Einleitung: Bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms spielt vor allem der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR), der bei rund 60–80% aller metastasierender Kolonkarzinome überexprimiert ist, eine zentrale Rolle. Monoklonale Antikörper wie Cetuximab (Erbitux^®) und Panitumumab (Vectibix^®) können durch Bindung an EGFR die intrazelluläre Signalkaskade hemmen. Allerdings ist für die Therapieresponse der Mutationsstatus von KRAS entscheidend, da Patienten mit KRAS-Wildtyp (wt) deutlich besser auf eine EGFR-Antikörpertherapie ansprechen als Patienten mit mutiertem (mut) KRAS. Die Suche nach neuen Therapietargets ist deshalb von großer Bedeutung, wobei G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) interessante Kandidaten sind. Sie können Tyrosin-Kinase Rezeptoren wie EGFR transaktivieren und sind pharmakologisch leicht zugängliche Moleküle.

Ziele: Identifizierung und funktionelle Analyse von GPCRs, die im Kolonkarzinom differentiell exprimiert werden und einen Einfluss auf den EGFR-Signalweg haben.

Methodik: In Tumor- und Normalgewebe von 16 Patienten mit Kolonkarzinom, davon acht Fälle mit KRAS^wt und acht mit KRAS^mut , wurde die RNA-Expression mittels Affymetrix GeneChip^® Human Gene 1.1 ST Arrays analysiert. Die differentielle Expression einiger interessanter Kandidaten-Gene erfolgte mittels quantitativer RT-PCR sowie immunhistochemischer Färbungen an einem Validierungskollektiv an 46 Kolonkarzinomen (28 Fälle KRAS^wt , 18 Fälle KRAS^mut ).

Ergebnis: Insgesamt konnten 32 GPCRs identifiziert werden, die im Tumor- im Vergleich zu Normalgewebe differentiell reguliert sind. In Validierungsstudien hat sich die erhöhte Expression von GPR81, NIACR1, NIACR2, GPR143, HTR1D und LGR5 bestätigt. Dabei ist GPR81 jedoch der einzige Rezeptor, der auch abhängig vom KRAS-Mutationsstatus signifikant differentiell reguliert ist.

Schlussfolgerung: Die hier durchgeführten Expressionsanalysen zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von GPR81 und dem Mutationsstatus von KRAS besteht. In weiteren funktionellen Analysen soll nun untersucht werden, ob GPR81den EGFR-Signalweg transaktiviert und sich möglicherweise als neues Therapietarget oder als prognostischer Marker für das kolorektale Karzinom eignet.