Z Gastroenterol 2011; 49 - V103
DOI: 10.1055/s-0031-1285239

Der Pan-Histon Deacetylase Inhibitor Panobinostat sensibilisiert Magenkarzinomzellen für Anthracyclin Therapeutika

I Regel 1, L Merkl 1, E Burgermeister 2, W Zimmermann 3, C Röcken 4, B Seifert 5, RM Schmid 1, MP Ebert 2
  • 1II Med, Klinikum rechts der Isar, TU München, München, Germany
  • 2II Med, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany
  • 3Tumor Immunologie Labor, LIFE Center, Klinikum der Universität München, München, Germany
  • 4Pathologie, Christian-Albrechts Universität, Kiel, Germany
  • 5Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany

Einleitung: Die erhöhte Expression der Histon Deacetylase 2 (HDAC2) ist mit einer geringeren Überlebensrate von Patienten mit Magenkarzinom assoziiert.

Methodik: Gewebe und Zellinien des humanen Magenkarzinoms und ein transgenes Mausmodell mit Magentumor wurden untersucht.

Ziele: Aufklärung der Funktion von HDAC2 im Magenkarzinom.

Ergebnis: Zellen zeigten eine verminderte Proliferation und eine erhöhte Apoptoserate nach Behandlung mit dem Pan-HDAC Inhibitor LBH589 (Panobinostat). DNAarrays identifizierten CITED2, einen Repressor HIF-regulierter Chemoresistenzgene, als LBH-responsives Gen. SiRNAs gegen HDAC1/2 führten ebenfalls zu einer Induktion von CITED2. Chromatin-Immunopräzipitationen bestätigten eine verringerte Bindung von HDAC2 an den CITED2 Promotor unter LBH oder siRNA Behandlung. Gleichzeitig wurden Resistenzgene gegen Anthracyclin Therapeutika (Doxorubicin, Epirubicin) durch LBH gehemmt. Die Überexpression von CITED2 erwirkte einer Herunterregulierung der Promotoraktivitäten dieser Resistenzgene. Die Vorbehandlung mit LBH und anschließende Gabe von Epirubicin führten zu vermehrtem Zelltod im Vergleich zu den Einzelsubstanzen. Eine Kombinationstherapie mit LBH und Epirubicin in einem transgenen Mausmodell mit Magentumor erwirkte ein vermindertes Tumorwachstum im Vergleich zur Monotherapie in vivo.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigte, dass HDAC Inhibition die Chemoresistenz gegen Anthracyclin Therapeutika vermindert und die Sensibilität der Magenkarzinomzellen für die Apoptose fördert. HDAC Inhibitoren könnten daher, in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika, eine neue Therapieoption zur Behandlung des chemorefraktären Magenkarzinoms darstellen.