IL-6 ist nicht nur ein Marker, sondern ein pathophysiologisch relevanter Faktor für die schwere akute Pankreatitis: eine genetische und pharmakologische Analyse

H Zhang; P Neuhöfer; L Song; M Lesina; M Treiber; S Rose-John; T Wartmann; D Saur; A Yoshimura; W Halangk; RM Schmid; H Algül

doi:10.1055/s-0031-1285227

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

IL-6 ist nicht nur ein Marker, sondern ein pathophysiologisch relevanter Faktor für die schwere akute Pankreatitis: eine genetische und pharmakologische Analyse

H Zhang ¹, P Neuhöfer ¹, L Song ¹, M Lesina ¹, M Treiber ¹, S Rose-John ², T Wartmann ³, D Saur ¹, A Yoshimura ⁴^,⁵, W Halangk ³, RM Schmid ¹, H Algül ¹

¹Klinikum rechts der Isar Technische Universität München, 2 Medizinische Klinik, München, Germany
²Christian-Albrechts Universität Kiel, Institut für Biochemie, Kiel, Germany
³Otto von Guericke University Magdeburg, Department of Surgery, Magdeburg, Germany
⁴Keio University School of Tokyo, Department of Microbiology and Immunology, Tokyo, Japan
⁵Japan Science and Technology Agency (JST), CREST, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

Abstract

Einleitung: Akutes Lungenversagen (ALI) ist eine schwerwiegende Komplikation der schweren akuten Pankreatitis (SAP). Sie ist unter anderem für die hohe Letalität dieser Erkrankung verantwortlich. Über welche Mechanismen die akute Pankreatitis (AP) das ALI vermittelt, ist bisher noch unklar. Lediglich für das IL-6 bestehen klinische Daten, wonach die Höhe des Zytokins im Serum prädiktiven Charakter für die Schwere der akuten Pankreatitis besitzt. Ob IL-6 ein Marker oder ein pathophyisologisch wichtiger Faktor der SAP mit ALI darstellt, ist nicht bekannt. In dem vorliegenden Projekt soll mithilfe von genetisch veränderten Mausmodellen und pharmakologischen Ansätzen die Funktion von IL-6 in der AP charakterisiert werden.

Material und Methoden: AP wurde durch mehrfache Caerulein Injektionen induziert. Um die ALI assoziierte Letalität zu simulieren wurde das Caerulein Model modifiziert (SAP).Il-6^-/- Mäuse wurden verwendet, um den Einfluss von IL-6 und IL-6 abhängiger Signalwege zu untersuchen. Die IL-6 abhängige Phosphorylierung von Stat3 (Tyrosin 705) sowie der Stat3 Inhibitor Socs3 wurden jeweils mittels des Cre-LoxP Systems pankreasspezifisch inaktiviert (Stat3^Δpanc , Socs3^Δpanc ). Pharmakologische Versuche wurden mit dem Stat3 Inhibitor S31–201 sowie dem IL-6 Antikörper Tocilizumab (RoActemraâ) durchgeführt.

Ergebnisse: Die repetitive Injektion von IL-6 führt zu einer signifikanten Steigerung der SAP-assoziierten Letalität im Vergleich zu C57BL/6Mäusen, während Il-6^-/- Mäuse vollständig überleben. In ähnlicherweise führt die genetisch basierte Inaktivierung von Stat3 im Pankreas zu einer deutlichen Senkung der Letalität. Die Deletion des Stat3 Inhibitors Socs3 hingegen verursacht 100%ige Letalität. Die pharmakologische Hemmung der IL-6/Stat3/Socs3 Kaskade über den Einsatz des IL-6 Antikörpers Tocilizumab oder des Stat3 Inhibitors SI31–201 zeigte ähnliche Wirkung auf die Letalität und Ausprägung des ALI.

Schlussfolgerung: Unsere Arbeit belegt zum ersten Mal genetisch und pharmakologisch eine zentrale Rolle des Zytokins IL-6 und des davon abhängigen Signalwegs Stat3/Socs3 für die SAP mit ALI. Damit beschreibt unsere Studie möglicherweise ein spezifisches Target für die Therapie der mit schweren Komplikationen einhergehenden SAP.