Z Gastroenterol 2011; 49 - V90
DOI: 10.1055/s-0031-1285226

Die Fibrosebildung während der chronischen Pankreatitis hängt von der RelA/p65 Aktivierung in Makrophagen, nicht aber von der im Pankreas ab

M Treiber 1, P Neuhöfer 1, E Anetsberger 1, H Einwächter 1, M Lesina 1, M Rickmann 1, S Liang 1, H Nakhai 1, RM Schmid 1, H Algül 1
  • 1Klinikum rechts der Isar Technische Universität München, 2. Medizinische Klinik, München, Germany

Einleitung: Die Rolle von Transkriptionsfaktoren ist in der chronischen Pankreatitis (CP) bisher nicht bekannt.

Ziele: Ziel dieser Studie ist, die in-vivo Rolle des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors RelA/p65, einem Mitglied der NF-κB Familie, in verschiedenen zellulären Kompartimenten in der CP zu analysieren.

Methodik: RelA/p65 wurde im Pankreas (rela Δpanc), in myeloiden Zellen (rela Δmye) oder in beiden Kompartimenten (rela Δpanc,Δmye) mithilfe der Cre-loxP Strategie funktionell inaktiviert. Die experimentelle CP wurde durch repetitive Caerulein Injektionen über 6 Wochen induziert. Pankreata wurden histologisch und biochemisch analysiert. Die Kokultur von primären pankreatischen Sternzellen (PSCs) und Makrophagen wurde etabliert. Zusätzlich wurden Gen-arrays von Pankreata und Makrophagen mit funktionell inaktiviertem RelA/p65 durchgeführt.

Ergebnis: Nach Caerulein-Induktion hatten rela Δpanc Mäuse typische Zeichen einer CP, wohingegen rela F/F Kontrolltiere in-vivo nur geringfügige Veränderungen aufwiesen. Im Pankreas der rela Δpanc Tiere waren viele Makrophagen und aktivierte PSCS nachweisbar. Im Gegensatz dazu führte die zusätzliche Inaktivierung von RelA/p65 in myeloiden Zellen (rela Δpanc,Δmye) zu einer Abschwächung der Fibrose. Nach LPS-Stimulation reduzierten RelA/p65 defiziente Makrophagen in kokultivierten PSCs die Fibronektin-Transkription und steigerten die Degradation. Unter Verwendung von Gen-arrays konnte Matrix Metalloproteinase 10 (MMP-10) als ein möglicher Kandidat für diese Beobachtungen identifizert werden. Rekombinantes MMP-10 führte zu herabgesetzter Expression sowie Degradation von Fibronektin in LPS-stimulierten PSCs.

Schlussfolgerung: In unserer Studie konnte erstmals eine Kompartiment-spezifische Rolle von RelA/p65 in der CP beschrieben werden. Während RelA/p65 in azinären Zellen bei der chronischen Entzündung protektive Effekte ausübt, begünstigt RelA/p65 in myeloiden Zellen die Fibrogenese. Wir haben MMP-10 in Makrophagen als einen RelA/p65 abhängigen, potentiell anti-fibrotischen Faktor während der CP identifiziert.