Z Gastroenterol 2011; 49 - V70
DOI: 10.1055/s-0031-1285206

Hepatitis B-Virus-induzierte hepatozytäre Lipidantigene aktivieren Natürliche Killer T-Zellen und sind von zentraler Bedeutung für die antivirale Immunantwort

S Zeissig 1, 2, K Murata 3, Z Hu 3, A Kaser 1, SK Dougan 1, E Bosse 2, E Scapa 1, DE Cohen 1, A Arlt 2, A Franke 4, S Schreiber 2, TJ Liang 3, RS Blumberg 1
  • 1Gastroenterology Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, United States
  • 2Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Kiel, Kiel, Germany
  • 3Liver Diseases Branch, NIDDK, National Institutes of Health, Bethesda, United States
  • 4Institut für klinische Molekularbiologie, Kiel, Germany

Tiermodelle der Hepatitis B-Virus (HBV)-Infektion zeigten, dass eine adaptive Immunantwort durch Aktivierung HBV-spezifischer T-Zellen zur Viruselimination führt. Während das angeborene Immunsystems maßgeblich zur Leberschädigung im Rahmen einer HBV-Infektion beitragen kann, ist dessen Bedeutung in der Viruselimination nicht geklärt. Wir untersuchten daher die Rolle angeborener Immunzellen in der Immunantwort gegen HBV.

Mäuse, die mittels Adenoviren mit HBV (AdHBV) infiziert wurden, zeigten eine frühe Aktivierung von Natürlichen Killer T (NKT)-Zellen, einer T-Zell-Subpopulation, die durch CD1d-vermittelte Präsentation von Lipidantigen aktiviert wird. Kontroll-Virus-infizierte Tiere (AdLacZ) wiesen im Gegensatz dazu keine NKT-Zell Aktivierung auf. Die AdHBV-vermittelte NKT-Aktivierung erfolgte durch Hepatozyten und nicht durch professionelle antigenpräsentierende Zellen. So führten sowohl Ad-HBV-infizierte als auch mit humanem HBV-Serum infizierte murine und humane Hepatozyten zur Aktivierung von NKT-Zellen in vitro. Gleiche Ergebnisse wurden in vivo gewonnen und zeigten, dass CD1d-/- Mäuse und H-MTP-/- Mäuse mit Hepatozyten-spezifischer Deletion des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP), eines an der Lipidantigenbeladung von CD1d zentral beteiligten Lipid-Transferproteins, Defekte in der AdHBV-induzierten NKT-Aktivierung aufweisen. Massenspektrometrische Analysen demonstrierten eine S-HBs-Antigen-abhängige Aktivierung einzelner sekretorischer Phospholipase A2-Enzyme, die zur Generierung endogener antigener Lysophospholipide führten, die über CD1d an NKT-Zellen präsentiert wurden. Entsprechend führte eine siRNA- oder Inhibitor-vermittelte Blockade sekretorischer Phospholipasen zu einer deutlichen Inhibition HBV-vermittelter NKT-Aktivierung. NKT-Zellen trugen sowohl direkt über IFNg-Sekretion als auch indirekt über Aktivierung HBV-spezifischer T- und B-Zellen zur Viruselimination bei. CD1d- und H-MTP-defiziente Mäuse zeigten übereinstimmend eine gestörte HBV-spezifische adaptive Immunreaktion, die zwar mit einer verminderten akuten Hepatitis verbunden war, jedoch zu deutlich verzögerter Viruselimination und chronischer Hepatitis führte.

Diese Daten belegen erstmal eine zentrale Rolle Lipid-reaktiver NKT-Zellen in der Immunantwort gegen HBV.