Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1285155
WNT6 fördert die zelluläre Chemoresistenz gegen Anthracyclin Therapeutika im Magenkarzinom
Einleitung: Chemoresistenz verhindert eine erfolgreiche Therapie des Magenkarzinoms. In chemoresistenten Krebszellinien ist die Expression von Caveolin-1, eines Gerüstproteins der Plasmamembran, häufig erhöht.
Ziele: Aufklärung molekularer Mechanismen der Chemoresistenz im Magenkarzinom.
Methodik: Gewebe und humane Zellinien des Magenkarzinoms und ein transgenes Mausmodell mit Magentumor wurden untersucht.
Ergebnis: DNAmicroarrays identifizierten das sezernierte Glykoprotein WNT6 als neues zelluläres Zielgen von Caveolin-1. Studien zur Überexpression und siRNA-vermittelten Herunterregulierung des WNT6 Gens zeigten, dass WNT6 als Überlebensfaktor agiert und die zelluläre Resistenz gegen Anthracyclin Therapeutika (Epirubicin, Doxorubicin) erhöht. Reportergenanalysen und Chromatin-Immunopräzipitationen bewiesen, dass Epirubicin, in Gegenwart von Caveolin-1, über den beta-catenin-vermittelten Signalweg den proximalen WNT6 Promotor aktiviert. Epirubicin führte auch zu einer Hochregulierung von Caveolin-1 und WNT6 in einem transgenen Mausmodell mit Magentumor. Immunohistochemische Studien bestätigten ausserdem die WNT6 Expression in Patienten mit Magenkarzinom unter Therapie mit Epirubicin.
Schlussfolgerung: Caveolin-1 hemmt die Epirubicin-vermittelte Apoptose über eine erhöhte Expression und Aktivität von WNT6 in Magenkarzinomzellen. WNT6 könnte daher eine mögliche Zielstruktur im Hinblick auf neue Therapieansätze für das chemorefraktäre Magenkarzinom darstellen.