Z Gastroenterol 2011; 49 - V18
DOI: 10.1055/s-0031-1285155

WNT6 fördert die zelluläre Chemoresistenz gegen Anthracyclin Therapeutika im Magenkarzinom

E Burgermeister 1, G Yuan 2, I Regel 3, R Hofheinz 4, R Langer 5, C Röcken 6, RM Schmid 3, MP Ebert 1
  • 1II Med, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany
  • 2Dept. of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, China
  • 3II Med, Klinikum rechts der Isar, TU München, München, Germany
  • 4III Med, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany
  • 5Pathologie, Klinikum rechts der Isar, TU München, München, Germany
  • 6Pathologie, Christian-Albrechts Universität, Kiel, Germany

Einleitung: Chemoresistenz verhindert eine erfolgreiche Therapie des Magenkarzinoms. In chemoresistenten Krebszellinien ist die Expression von Caveolin-1, eines Gerüstproteins der Plasmamembran, häufig erhöht.

Ziele: Aufklärung molekularer Mechanismen der Chemoresistenz im Magenkarzinom.

Methodik: Gewebe und humane Zellinien des Magenkarzinoms und ein transgenes Mausmodell mit Magentumor wurden untersucht.

Ergebnis: DNAmicroarrays identifizierten das sezernierte Glykoprotein WNT6 als neues zelluläres Zielgen von Caveolin-1. Studien zur Überexpression und siRNA-vermittelten Herunterregulierung des WNT6 Gens zeigten, dass WNT6 als Überlebensfaktor agiert und die zelluläre Resistenz gegen Anthracyclin Therapeutika (Epirubicin, Doxorubicin) erhöht. Reportergenanalysen und Chromatin-Immunopräzipitationen bewiesen, dass Epirubicin, in Gegenwart von Caveolin-1, über den beta-catenin-vermittelten Signalweg den proximalen WNT6 Promotor aktiviert. Epirubicin führte auch zu einer Hochregulierung von Caveolin-1 und WNT6 in einem transgenen Mausmodell mit Magentumor. Immunohistochemische Studien bestätigten ausserdem die WNT6 Expression in Patienten mit Magenkarzinom unter Therapie mit Epirubicin.

Schlussfolgerung: Caveolin-1 hemmt die Epirubicin-vermittelte Apoptose über eine erhöhte Expression und Aktivität von WNT6 in Magenkarzinomzellen. WNT6 könnte daher eine mögliche Zielstruktur im Hinblick auf neue Therapieansätze für das chemorefraktäre Magenkarzinom darstellen.