Z Gastroenterol 2011; 49 - V17
DOI: 10.1055/s-0031-1285154

Molekulare Charakterisierung der Kupfer-induzierten Karzinogenese in der Atp7b-/-Maus Leber, einem Modell für den Morbus Wilson

W Schirrmeister 1, 2, D Kuester 3, D Huster 1, 4
  • 1Otto-von-Guericke Universität Magdeburg, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Magdeburg, Germany
  • 2Universität Leipzig, Institut für Medizinische Physik und Biophysik, Leipzig, Germany
  • 3Otto-von-Guericke Universität Magdeburg, Institut für Pathologie, Magdeburg, Germany
  • 4Ev. Diakonissenkrankenhaus Leipzig, Klinik für Gastroenterologie und Onkologie, Leipzig, Germany

Einleitung: Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Kupferstoffwechsels und führt zu Kupferakkumulation in der Leber und im Gehirn. Die Atp7b-/-Maus ist ein geeignetes Tiermodell und zeigt hepatische Veränderungen, welche auch bei Patienten mit Morbus Wilson vorkommen, vor allem chronische Hepatitis. Ferner entwickeln Atp7b-/-Mäuse ab dem Alter von ca. 40 Wochen Lebertumoren.

Ziele: Die Arbeit erfolgte zur Untersuchung der molekularen Vorgänge der Tumorentstehung.

Methodik: Lebergewebe und -tumoren von 60 Wochen alten Atp7b-/- und Wildtyp-Mäusen wurden getrennt untersucht. Die Genexpression wurde mithilfe von Microarrays (Affymetrix) analysiert. Weitere Untersuchungen erfolgten durch RT-PCR und Immunohistochemie.

Ergebnis: Durch Vergleich von Expressionsprofilen in Lebertumoren der Atp7b-/-Mäuse mit Lebergewebe aus Wildtyp-Mäusen wurden 81 different exprimierte Gene identifiziert. Besonders eindrücklich war die Hochregulation von Genen, die dem Wnt-Signalweg zugeordnet werden, dieser spielt bei der Karzinogenese eine zentrale Rolle. Eine signifikante Hochregulation verschiedener Gene des Wnt-Signalwegs (u.a. Wnt5a, 3,1x↑; SOX4, 3,3x↑; SMAD4, 2,5x↑) führt zur verstärkten Expression der Wnt-Zielgene Cyclin D1, 1,7x↑ und D2, 2,3x↑; c-jun, 4,4x↑ und MMP-7, 12x↑. Diese Gene verstärken die Zellproliferation und -migration. Ferner waren anti-apoptotische Regulatoren überexprimiert (SPP-1, 7,2x↑; Bcl-2, 2,8x↑ und Bcl-6 3,1x↑). Histologische Untersuchungen der Tumoren zeigten bei Tumorzellen Eigenschaften von Hepatozyten während die Tumorarchitektur einem Cholangiokarzinom zuzuordnen war. Untersuchungen der Expression verschiedener Tumormarker zeigten uneinheitliche Expressionsmuster sowohl typisch für hepatozelluläre als auch für cholangiozelluläre Tumoren.

Schlussfolgerung: Kupferakkumulation und konsekutive chronische Entzündung in der Leber der Atp7b-/-Maus führen zur Entstehung von Tumoren mit Eigenschaften von hepatozellulären Karzinomen sowie von Cholangiokarzinomen. Der Wnt-Signalweg spielt dabei eine zentrale Rolle. Die Ergebnisse unterstreichen das Potential des Atp7b-/-Mausmodells für Untersuchungen der mit Kupfertoxizität und Entzündung assoziierten Karzinogese und für die Entwicklung innovativer Tumorpräventions- und Therapiestrategien.