Der oral wirksame GnRH-Antagonist AEZS 115 inhibiert das Wachstum von Ovarial- und Endometriumkarzinomzellen

Einleitung:

AEZS-115* ist ein oral wirksamer peptidomimetischer GnRH Antagonist, der im nanomolaren Bereich endokrine Wirkung zeigt. In verschiedenen Tumoren wurde ein autokriner wachsstumsstimulierender Regelkreis für GnRH beschrieben. Die vorliegende Studie evaluiert die Antitumor-Aktivität und die Wirkmechanismen von AEZS 115 in Modellen des Ovarial- und Endometriumkarzinoms.

Methoden:

Die humane Ovarial- (A2780, Acis2780, OAW-42, OVCAR-3, SKOV-3) und Endometriumkarzinomzelllinien (Hec1A, Ishikawa) wurden im Hinblick auf GnRH Rezeptorexpression mittels RT-PCR und Western-Blot untersucht. Diese Zelllinien wurden mit 1, 10 und 100µm AEZS-115 für 24h, 48h und 72h inkubiert und die Anzahl der überlebenden Zellen bestimmt. Zellzyklus FACS Analysen wurden mit ansteigenden Konzentrationen von AEZS-115 durchgeführt. Weitere FACS Analysen wurden zur Unterscheidung zwischen Apoptose und Nekrose unternommen.

Ergebnisse:

A2780, Acis2780, OAW-42, OVCAR-3, SKOV-3, Hec1A, Ishikawa Zellen exprimieren GnRH Rezeptoren wie wir auf mRNA und Proteinebene zeigen konnten. Der GnRH-Antagonist AEZS 115 inhibierte das Wachstum aller getesteten Zelllinien dosis- und zeitabhängig. IC50 Werte nach 48h Inkubation variierten je nach Zelllinie zwischen 7 und 17,5µm und bei 72h Inkubation zwischen 4,5 und 12,5µm. Die IC50 Werte für Ovarial- und Endometriumkarzinomzellen waren ähnlich. Die mit Kristallviolettassays erhaltenen Ergebnisse wurden mit der zusätzlichen luminometrischen Bestimmung des ATP Gehaltes bestätigt. Bemerkenswerterweise korrelierte die GnRH-Rezeptorexpression nicht mit zytotoxischen Wirkung von AEZS-115. Die Zellzyklus FACS Analyse zeigte, dass sowohl Apoptose als auch Nekrose durch AZS-115 induziert wurde.

Zusammenfassung:

Der GnRH Antagonist AEZS-115 zeigte eine deutliche Zytotoxizität in in vitro Modellen des Ovarial- und Endometriumkarzinoms. Da AEZS-115 im Tiermodell keine Toxizität aufwies, spricht die gute Antitumorwirkung für die Durchführung weiterer präklinischer und klinischer Studien in beiden Tumorentitäten.

*Aeterna Zentaris GmbH, Frankfurt/M, Germany.