Hemmung der Induktion von Tumorstammzellen

Tumorstammzellen (CSC) bilden nur einen kleinen Teil der Population eines Tumors. Dennoch sind sie entscheidend für die Metastasierung und Therapieresistenz verantwortlich. Sie besitzen unbegrenztes Proliferationspotential und können sich in differenzierte Tumorzellen transformieren. Wir konnten CSC als Zellen charakterisieren, die einen erhöhten Tumortake, Tumorload, gegenüber differenzierten Tumorzellen aufweisen. Experimentell zeigen CSC eine CD44high CD24low Antigenkonstellation, niedrige HER2 Expression, erhöhte Aktivität der Aldehyddehydrogenase im Aldefluor Assay, sowie einen Anstieg der EMT-Marker (Epithelial to Mesenchymal Transition). Weiterhin zeigen Tumorstammzellen eine gesteigerte Aktivität des ABC-Transporters, was auch die erhöhte Resistenz gegen Therapeutika erklärt. Es ist uns in vitro gelungen die Population von Tumorstammzellen mithilfe eines Immunselektionsansatzes unter Beteiligung von NK-Zellen zu vergrößern. Hierbei konnten wir beweisen, dass sowohl die Induktion von CSC als auch die Selektion von CSC bei deren Auftreten eine Rolle spielt. Für die zukünftige Tumortherapie spielt das gezielte targeting von CSC eine entscheidende Rolle, da höchst wahrscheinlich Rezidive aus dieser Population entstehen. Um die Prozesse bei der EMT und der Induktion von Stammzellen besser zu verstehen, blockierten wir den mTOR Signalweg und den Prozess der zellulären Autophagie. Mit diesen völlig neuen Ansätzen konnten wir die EMT hemmen, sowie die Induktion von Tumorstammzellen inhibieren. Durch den Einsatz des Autophagieinhibitors 3-Methyladenin gelang es die Stammzellpopulation (CD44high CD24low) stark zu depletieren. Die Klonogenität dieser Tumorzellpopulation war dadurch entscheidend gehemmt. Durch Blockade dieser zellulärer Abbauprozesse gelang es ebenfalls den Abbau von NK-Zell Liganden auf Tumorzellen und Tumorstammzellen zu verhindern. Dadurch ist eine größere Angreifbarkeit von CSC gegenüber Zellen des Immunsystems gegeben. Die aufgezeigten Ansätze bieten völlig neue Möglichkeiten in der Tumortherapie, da bisher ein gezieltes targeting von CSC nicht möglich ist. Ziel muss es daher sein Prozesse, die zur Induktion von Tumorstammzellen nötig sind, selektiv zu inhibieren. Dieses Vorgehen ermöglicht eine nachhaltige Tumortherapie.