Therapie von Brustkrebstammzellen beim HER2 positiven Mammakarzinom mit HER2 spezifischen Antikörpern (T-DM1 und Pertuzumab)

Trastuzumab (Herceptin®) hat das Gesamtüberleben von Patienten mit HER2 positivem Brustkrebs entscheidend verbessert. Die Antikörper-abhängige Zelltoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC) spielt hierbei eine entscheidene Rolle. Der Antikörper Trastuzumab vermittelt den Kontakt von NK-Zellen an Tumorzellen was zur Tumorzelllyse führt. Wir untersuchten deshalb in wieweit neue HER2-spezifische Medikamente das NK-zellvermittelte Killing verbessern können bzw. der Induktion von Tumorstammzellen entgegenwirken. Experimentell konnten wir darstellen, dass es bei der Ko-Kultur von NK- und Tumorzellen zu einer Selektion und Induktion von sphäroidbildenden Zellen kommt, die dieser Tumorzelllyse entgehen. Diese Zellen konnten wir als Tumorstammzellen identifizieren. (CD44high CD24low HER2lowZellen, Aldefluor positiv). Des Weiteren weisen diese Tumorstammzellen eine niedrige HER2 Expression sowie eine verminderte Expression von NK-Zell-Liganden auf. Diese Zellen entgehen somit der durch Trastuzumab vermittelten NK-Zelllyse (Immuneescape). Die Epithelial-Mesenchymale-Transition (EMT) ist ein Charakteristikum der Stammzellen. T-DM1 ist ein Antikörperkonjugat aus Trastuzumab und dem Tubulininhibitor Maytansin. Wir konnten zeigen dass mit T-DM1 behandelte Brustkrebszellen eine verminderte Expression von EMT Markern aufweisen (TWIST, SNAIL, E-CADHERIN). Stammzellen zeichnen sich durch eine höhere Klonogenität und ein höheres Differenzierungspotential in vitro und einen stärker tumorinduzierenden Effekt in vivo aus. Wir konnten Brustkrebsstammzellen mittels Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) isolieren. T-DM1 weist eine hohe Wirksamkeit gegen diese Trastuzumab resistenten Stammzellen auf. Eine Behandlung mit T-DM1 führte zu einer deutlichen Verminderung der Klonogenität dieser Zellen. Zudem verminderte diese Behandlung die Induktion von Tumorstammzellen. Der Antikörper Pertuzumab bindet an anderer Stelle an den HER2 Rezeptor. Er verhindert die Dimerisierung von HER2 und HER3 bzw. die Heterodimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren. Experimentell konnten wir nachweisen, dass der kombinierte Einsatz von Trastuzumab und Pertuzumab zu einer vermehrten Antikörperbindung an Brustkrebszellen und Brustkrebsstammzellen führt, was eine Steigerung der ADCC zur Folge hat. Diese Ergebnisse korrelieren mit den klinischen Erfahrungen im Rahmen der Neosphere Studie, einer neoadjuvanten Studie beim HER2 positiven Mammakarzinom. Der Einsatz dieser Therapeutika verspricht eine nachhaltigere Therapie des HER2 positiven Mammakarzinoms, da durch diese auch die Brustkrebsstammzelle attackiert wird.