Antitumoröser Effekt von Chloroquin und RAD001 in einem Mammakarzinom MCF7 Xenograft Mausmodell

Einleitung: RAD001, ein Inhibitor der mTOR-Kinase, ist ein bereits etablierter Vertreter der ‘targeted therapies’ beim Mammakarzinom. Trotz der viel versprechenden antitumorösen Eigenschaften von RAD001, können sich im Rahmen der Mammakarzinomtherapie Resistenzen entwickeln. Chloroquin (CQ) ist ein bekanntes Antimalariamittel, bei dem bereits in vitro und in vivo antitumoröse Effekte nachgewiesen werden konnten. Molekularbiologische Versuche ergaben, dass CQ die RAD001-induzierte Phosphorylierung des Akt-Onkogens effektiv verhindern kann. In diesem Projekt wurde in einem Mammakarzinom MCF7 Xenograft Mausmodell die Kombination beider Substanzen untersucht.

Material und Methode: Bei 40 weiblichen Nacktmäusen (NMRI) wurden MCF7 Mammakarzinomzellen (luminal, p53 Wildtyp, IGF-1-Rez. Wildtyp, ER pos., PTEN pos.) in die 3. inguinalen Brustdrüsen subkutan injiziert. Vor der Zellinjektion wurde den Mäusen, 17beta-Estradiol Pellets (0,72mg, 60-day release) über einen Hautschnitt in die Interskapular-Region implantiert. Nach der Tumorzellinjektion wurden die Tiere in 4 Gruppen aufgeteilt und über 6 Wochen wie folgt behandelt: (i) Placebobehandlung, (ii) 10mg/kg RAD001 (fünfmal wöchentlich per os), (iii) 50mg/kg CQ (dreimal wöchentlich i.p.), (iv) RAD001 plus CQ. Das Tumorvolumen wurde wöchentlich mit einer Schublehre gemessen. Nach Tötung wurde das Gewicht und das Verdrängungsvolumen der Tumore gemessen und mittels eines Mikro-CT TomoScope Duo das Tumorvolumen berechnet.

Ergebnisse: Die mit RAD001 behandelten Tumore waren 2,9-fach leichter (p<0,0001) und 3,3-fach kleiner (p<0,0001), die mit CQ-behandelten Tumoren waren 1,7-fach leichter (p=0,005) und 1,6- fach kleiner (p=0,01), als die Tumore der mit Placebo behandelten Tiere. Die Tumore, der mit RAD001 und CQ behandelt Mäuse waren 4,1-fach leichter (p<0,0001) und fast 4,6-fach kleiner (p=0,0002) als die Tumoren der Placebo-Tiere.

Diskussion: Mithilfe dieses Mammakarzinom MCF7 Xenograft Mausmodells konnte gezeigt werden, dass sowohl CQ als auch RAD001 eine signifikante antitumoröse Wirkung in vivo besitzt und dass die Kombination beider Substanzen einen additiven Vorteil aufweist. Dies macht CQ zu einem interessanten Kombination Partner für RAD001 im Rahmen der Mammakarzinomtherapie.