Einfluss von Bisphosphonaten auf zelluläre Wechselwirkungen von Mammakarzinomzellen mit dem Mikroenvironment des Knochenmarks

Bisphosphonate (BPs) haben sich als Standardtherapie von Knochenmetastasen beim Mammakarzinom erfolgreich etabliert. Der wesentliche Effekt der Bisphosphonate beruht auf der Hemmung der osteoklastischen Aktivität, welche ihrerseits die Osteoklasten-Tumorzell-Wechselwirkungen beeinflussen kann. Neben den Auswirkungen auf Osteoklasten sprechen jüngste Befunde auch für einen Einfluss dieser Substanzen auf knochenaufbauende Osteoblasten, jedoch sind die genauen Wirkmechanismen von Bisphosphonaten auf das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Mammakarzinomzellen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Forschungsprojekt wurde deshalb die Wirkung der Bisphosphonate Zoledronat, Ibandronat und Pamidronat auf Interaktionen zwischen Mammakarzinomzellen und humanen Osteoblasten charakterisiert.

Die primären Osteoblasten wurden aus trabekulärem Knochen des Oberschenkelkopfes isoliert und mittels indirekter Immunfluoreszenzfärbung hinsichtlich der Expression der osteogenen Marker charakterisiert. Ob Bisphosphonate die Osteoblasten-Tumorzell-Wechselwirkungen verändern, wurde in Migrations- und Zell-Adhäsionsstudien analysiert.

Indirekte Ko-Kultivierung von Mammakarzinomzellen und Osteoblasten im „Wound-healing-Assay„ und in Transwell-Experimenten ergab, dass sezernierte Faktoren humaner Osteoblasten, die Migration der invasiven MDA-MB-231-Zellen verstärken, jedoch nicht der nicht-invasiven MCF7-Tumorzellen. Die Zugabe von verschiedenen Bisphosphonaten für 48h führte zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der Tumorzellmigration durch Zoledronat und Pamidronat, während Ibandronat nicht wirksam war. Ferner konnte eine starke Bindung der Tumorzellen an die von Osteoblasten sezernierten extrazellulären Matrixmoleküle detektiert werden. Durch die Vorinkubation der Tumorzellen mit Zoledronat für 72h erfolgte eine bedeutende Reduktion der adhäsiven Interaktionen insbesondere an Fibronektin und Bone Sialoprotein.

Die vorliegenden Ergebnisse dokumentieren einen Einfluss der Bisphosponate Zoledronat und Pamidronat auf zelluläre Wechselwirkungen zwischen Mammakarzinomzellen und humanen Osteoblasten. Die in dieser Studie beobachtete Beeinflussung der Osteoblasten-vermittelten Tumorzelleigenschaften durch Bisphosphonate liefert eine weitere Erklärung für die reduzierende Wirkung dieser Substanzen bei der Knochenmetastasierung.